Биниметиниб (Binimetinibum) описание

Биниметиниб является ингибитором киназы.

Биниметиниб представляет собой порошок от белого до слегка желтоватого цвета. В водной среде биниметиниб мало растворим при pH 1, очень мало растворим при pH 2 и практически нерастворим при pH 4,5 и выше.

Молекулярная масса: 441,2 Да.

Механизм действия

Биниметиниб является обратимым ингибитором митогенактивируемой киназы 1 (MEK1) и 2 (MEK2), регулируемой внеклеточным сигналом. Белки MEK являются вышестоящими регуляторами киназного пути при действии внеклеточных сигналов (Extracellular Signal-Related Kinase, ERK). In vitro в бесклеточных системах биниметиниб ингибировал фосфорилирование киназы, регулируемой внеклеточными сигналами (ERK), а также жизнеспособность и MEK-зависимое фосфорилирование в клеточных линиях меланомы человека с мутацией BRAF. Биниметиниб также ингибировал фосфорилирование и рост опухолей in vivo в моделях ксенотрансплантата опухоли с мутацией BRAF у мышей.

Биниметиниб и энкорафениб воздействуют на две разные киназы в сигнальном пути RAS/RAF/MEK/ERK. По сравнению с монотерапией каким-либо из ЛС, одновременное применение энкорафениба и биниметиниба приводило к большей антипролиферативной активности in vitro в клеточных линиях, положительных по наличию мутаций BRAF, и большей противоопухолевой активности в отношении ингибирования роста опухоли в исследованиях на моделях ксенотрансплантата меланомы человека, несущих мутацию BRAF V600E, на мышах. Кроме того, при одновременном применении биниметиниба и энкорафениба замедлялось развитие резистентности в мышиных моделях ксенотрансплантата меланомы человека, несущих мутацию BRAF V600E, по сравнению с монотерапией каким-либо из ЛС. В мышиной модели с ксенотрансплантатом опухоли, полученной от пациента с немелкоклеточным раком легких, положительным по наличию мутации BRAF V600E, одновременное применение энкорафениба и биниметиниба привело к большей противоопухолевой активности по сравнению с монотерапией биниметинибом в отношении ингибирования роста опухоли. Также при одновременном применении энкорафениба и биниметиниба наблюдалось увеличение периода задержки роста опухоли после прекращения дозирования по сравнению с монотерапией каким-либо из ЛС.

Фармакодинамика

Электрофизиология сердца

Какого-либо клинически значимого удлинения интервала QT не наблюдалось при применении биниметиниба в дозе 45 мг 2 раза/сут.

Фармакокинетика

Фармакокинетический профиль биниметиниба изучали у здоровых добровольцев и пациентов с сóлидными опухолями. При схеме приема 2 раза/сут наблюдается 1,5-кратная кумуляция биниметиниба, а коэффициент вариации (%) показателей AUC в равновесном состоянии составляет <40%. Показатели системной экспозиции биниметиниба примерно пропорциональны дозе.

Всасывание

После перорального приема по крайней мере 50% от принятой дозы биниметиниба всасывается с медианой T_max, составляющей 1,6 ч.

Влияние приема пищи. У здоровых добровольцев прием однократной дозы биниметиниба 45 мг с высококалорийной пищей с высоким содержанием жиров (содержащей приблизительно 150 Кал из белков, 350 Кал из углеводов и 500 Кал из жиров) не оказывал влияния на экспозицию биниметиниба.

Распределение

Биниметиниб на 97% связывается с белками плазмы крови человека, а отношение концентрации в цельной крови к концентрации в плазме крови составляет 0,72. Среднее геометрическое значение (коэффициент вариации %) кажущегося V_d биниметиниба составляет 92 л (45%).

Элиминация

Показатель (коэффициент вариации %) конечного T_1/2 биниметиниба составляет 3,5 ч (28,5%), а кажущегося клиренса (CL/F) — 20,2 л/ч (24%).

Метаболизм. Основным путем метаболизма является глюкуронирование с участием УДФ-ГТ1A1, на долю которого приходится до 61% метаболизма биниметиниба. Другие пути метаболизма биниметиниба включают N-деалкилирование, амидный гидролиз и отщепление этандиольного фрагмента от боковой цепи. Активный метаболит M3, образующийся при участии изоферментов CYP1A2 и CYP2C19, составляет 8,6% от экспозиции биниметиниба. После перорального приема однократной дозы 45 мг меченого радиоактивным изотопом биниметиниба приблизительно 60% от циркулирующей в плазме крови радиоактивности (для AUC) приходилось на биниметиниб.

Выведение. У здоровых добровольцев после перорального приема однократной дозы 45 мг меченого радиоактивным изотопом биниметиниба 62% (32% в неизмененном виде) от принятой дозы выводилось с калом, а 31% (6,5% в неизмененном виде) — с мочой.

Особые группы пациентов

Возраст (диапазон: от 20 до 94 лет), пол или масса тела не оказывают клинически значимого влияния на системную экспозицию биниметиниба. Влияние расовой или этнической принадлежности на фармакокинетический профиль биниметиниба неизвестно.

Печеночная недостаточность.У пациентов с печеночной недостаточностью легкой (уровень общего билирубина >1 и ≤1,5×ВГН при любых показателях активности АСТ или уровень общего билирубина ≤ВГН при показателях активности АСТ >ВГН) степени тяжести каких-либо клинически значимых изменений показателей экспозиции биниметиниба (AUC и C_max) по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией печени (уровень общего билирубина ≤ВГН при показателях активности АСТ ≤ВГН) не наблюдалось. У пациентов с печеночной недостаточностью средней (уровень общего билирубина >1,5 и >3×ВГН при любых показателях активности АСТ) или тяжелой (уровень общего билирубина >3×ВГН при любых показателях активности АСТ) степени тяжести наблюдалось 2-кратное повышение показателей AUC.

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (расчетная СКФ ≤29 мл/мин/1,73 м²) не наблюдалось каких-либо клинически значимых изменений показателей экспозиции биниметиниба по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек.

Исследования лекарственного взаимодействия

Влияние индукторов или ингибиторов УДФ-ГТ1A1 на биниметиниб. Генотип УДФ-ГТ1A1 (UGT1A1) и курение (индукция УДФ-ГТ1A1) не оказывали клинически значимого влияния на экспозицию биниметиниба. Моделирование предсказывает сходные показатели C_max биниметиниба, применяемого в дозе 45 мг, в присутствии или отсутствии атазанавира (ингибитора УДФ-ГТ1A1), применяемого в дозе 400 мг.

Каких-либо различий в показателях экспозиции биниметиниба при одновременном применении с энкорафенибом не наблюдалось.

Влияние биниметиниба на субстраты цитохрома P450. Биниметиниб не изменял показатели экспозиции чувствительного субстрата CYP3A4 (мидазолама).

Влияние ЛС, снижающих кислотность желудочного сока, на биниметиниб. Степень воздействия биниметиниба (AUC) не изменялась в присутствии ЛС, снижающего кислотность желудочного сока (рабепразола).

Исследования in vitro

Влияние биниметиниба на субстраты цитохрома P450. Биниметиниб не является ингибитором, зависящим от времени, изоферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A.

Влияние транспортеров на биниметиниб. Биниметиниб является субстратом P-gp и BCRP. Биниметиниб не является субстратом полипептида, транспортирующего органические анионы (OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1) или транспортера органических катионов 1 (OCT1).

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Исследований по оценке канцерогенного потенциала биниметиниба не проводилось.

Биниметиниб не продемонстрировал признаков генотоксичности в тестах на выявление обратных бактериальных мутаций, на выявление хромосомных аберраций в клетках млекопитающих или микроядерном тесте на клетках костного мозга у крыс.

Каких-либо специальных исследований влияния биниметиниба на фертильность на животных не проводилось. В ходе исследований общей токсичности, проведенных на крысах и обезьянах, каких-либо патологий органов репродуктивной системы у самцов или самок выявлено не было.

Клинические исследования

Неоперабельная или метастатическая меланома, положительная по наличию мутации BRAF V600E или V600K

Применение биниметиниба в комбинации с энкорафенибом оценивали в ходе рандомизированного открытого многоцентрового, контролируемого по действующему веществу сравнения, исследования COLUMBUS (NCT01909453). Пациенты, соответствующие критериям участия в исследовании, должны были иметь неоперабельную или метастатическую меланому, положительную по наличию мутации BRAF V600E или V600K, выявленную с помощью (одобренного FDA) теста bioMerieux THxID™-BRAF. допускалось, чтобы пациенты получали иммунотерапию в адъювантном режиме и 1 курс предшествующей иммунотерапии по поводу неоперабельного местно-распространенного или метастатического заболевания. Пациенты, ранее получавшие терапию ингибиторами BRAF или MEK, к участию в исследовании не допускались. Рандомизация была стратифицирована по стадии рака (IIIB, IIIC, IVM1a или IVM1b, IVM1c) по классификации Американского объединенного комитета по изучению рака (American Joint Committee on Cancer, AJCC) (классификация по системе TNM), показателю общего состояния по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, Восточная кооперативная онкологическая группа) (0 по сравнению с 1) и наличию в анамнезе предшествующей иммунотерапии по поводу неоперабельного или метастатического заболевания («есть» по сравнению с «нет»).

Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 в отношении терапии биниметинибом в дозе 45 мг 2 раза/сут в комбинации с энкорафенибом в дозе 450 мг 1 раз/сут (биниметиниб в комбинации с энкорафенибом), энкорафенибом в дозе 300 мг 1 раз/сут или вемурафенибом в дозе 960 мг 2 раза/сут. Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Ниже приведены только результаты применения одобренной дозировки (биниметиниба в дозе 45 мг в комбинации с энкорафенибом в дозе 450 мг).

Основным показателем эффективности являлся показатель выживаемости без прогрессирования заболевания, на основании данных независимой централизованной оценки в слепом режиме, при сравнении комбинированной терапии биниметинибом и энкорафенибом с терапией вемурафенибом. Дополнительными показателями эффективности являлись общая выживаемость, а также частота объективного ответа и продолжительность ответа, на основании данных централизованной оценки.

В общей сложности было рандомизировано 577 пациентов: 192 — в группу терапии биниметинибом в комбинации с энкорафенибом, 194 — в группу терапии энкорафенибом и 191 — в группу терапии вемурафенибом. Среди 383 пациентов, рандомизированных в группы терапии биниметинибом в комбинации с энкорафенибом или вемурафенибом, медиана возраста составляла 56 лет (диапазон: от 20 до 89 лет); 59% пациентов были мужского пола; 91% пациентов были европеоидами; 72% пациентов на исходном уровне имели показатель общего состояния по шкале ECOG 0. 95% пациентов имели метастатическое заболевание, 65% — стадию IVM1c, а 4% пациентов ранее получали терапию анти-CTLA-4, анти-PD-1 или анти-PD-L1-антителами. 28% пациентов на исходном уровне имели повышенную активность ЛДГ в сыворотке крови; 45% пациентов имели на исходном уровне ≥3 пораженных опухолью органов, а 3% — имели метастазы в головном мозге. По результатам централизованного тестирования, опухоли 100% пациентов были положительными по наличию мутаций BRAF: 88% — с мутацией BRAF V600E, 11% — с мутацией BRAF V600K и <1% — имели обе мутации.

Терапия биниметинибом в комбинации с энкорафенибом продемонстрировала статистически значимое улучшение показателя выживаемости без прогрессирования заболевания по сравнению с терапией вемурафенибом. Результаты по эффективности приведены в таблице 1.

Таблица 1

Результаты по эффективности применения биниметиниба, полученные в ходе исследования COLUMBUS

¹ Оценивалось с помощью модели пропорциональных рисков Кокса с поправкой на следующие факторы стратификации: стадию рака (IIIB, IIIC, IVM1a или IVM1b, против IVM1c) по классификации АJCC и показатель общего состояния по шкале ECOG (0 по сравнению с 1).

² Логарифмический ранговый критерий с поправкой на те же факторы стратификации.

³ На основании даты окончания сбора данных через 17,6 мес после даты анализа выживаемости без прогрессирования заболевания.

Метастатический немелкоклеточный рак легких, положительный по наличию мутации BRAF V600E

Применение биниметиниба в комбинации с энкорафенибом оценивали в ходе открытого многоцентрового несравнительного (с одной группой) исследования PHAROS (NCT03915951), проведенного среди пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легких, положительным по наличию мутации BRAF V600E. Пациенты, соответствующие критериям участия в исследовании, имели подтвержденный результатами гистологического исследования диагноз метастатического немелкоклеточного рака легких с мутацией BRAF V600E, ранее не получавшие лечения или получившие 1 курс системной терапии метастатических форм рака (режим химиотерапии, содержащий препараты платины, и/или анти-PD-1/PD-L1-терапию); были в возрасте 18 лет или старше; имели показатель общего состояния по шкале ECOG 0 или 1; имели измеряемые опухолевые очаги, определяемые в соответствии с критериями оценки ответа солидных опухолей (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST; v1.1). Пациенты, ранее получавшие терапию ингибиторами BRAF или MEK, к участию в исследовании не допускались.

Пациенты получали терапию биниметинибом в дозе 45 мг, перорально, 2 раза/сут и энкорафенибом в дозе 450 мг 1 раз/сут до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Основными показателями эффективности являлись частота объективного ответа, определяемая в соответствии с критериями RECIST v1.1, и продолжительность ответа на основании оценки Независимого комитета по оценке данных (Independent Review Committee, IRC).

В выборке для оценки эффективности статус наличия мутации BRAF V600E определялся с помощью проспективного тестирования образцов тканей опухоли (78% пациентов) или крови (22% пациентов). Из 98 пациентов с мутацией BRAF V600E 6 пациентов были включены в исследование на основании результатов теста FoundationOne CDx образцов тканей опухоли. Из оставшихся 92 пациентов, включенных в исследование на основании результатов локального тестирования, у 68 пациентов положительный статус по наличию мутации BRAF V600E в образцах тканей опухоли был ретроспективно подтвержден с помощью теста FoundationOne CDx (образцов тканей опухоли). Оставшиеся пациенты по результатам теста FoundationOne CDx (образцов тканей опухоли) имели либо отрицательный статус по наличию мутации BRAF V600E (n=5), либо статус «не поддающиеся оценке результаты» (n=19). Кроме того, образцы плазмы крови 81 из 98 пациентов были ретроспективно оценены с помощью теста FoundationOne Liquid CDx. Из этих 81 пациента, на основании результатов теста FoundationOne Liquid CDx, у 48 пациентов был подтвержден положительный статус по наличию мутации BRAF V600E, а у 33 пациентов результаты теста показали отрицательный статус по наличию мутации BRAF V600E. Оставшиеся 17 образцов, на основании результатов теста FoundationOne Liquid CDx, получили статус «не поддающиеся оценке результаты».

Выборка для оценки эффективности применения включала 59 пациентов, ранее не получавших лечения, и 39 пациентов, ранее получавших лечение. Среди 98 пациентов медиана возраста составляла 70 лет (диапазон: от 47 до 86 лет); 53% пациентов были женского пола; 88% пациентов были европеоидами, 7% — монголоидами, 3% — негроидами или афроамериканского происхождения и 1% — американскими индейцами или коренными жителями Аляски; 99% пациентов не были испанского или латиноамериканского происхождения; 13% пациентов являлись курильщиками в настоящее время и 57% — курили в прошлом; 73% пациентов имели показатель общего состояния по шкале ECOG 1; у 97% пациентов была аденокарцинома. Все пациенты имели метастатическое заболевание, а у 8% на исходном уровне были метастазы в головном мозге.

Результаты по эффективности среди пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легких, положительным по наличию мутации BRAF V600E, приведены в таблице 2.

Таблица 2

Результаты по эффективности применения биниметиниба, полученные в ходе исследования PHAROS

 N = количество пациентов; NE = не поддается оценке.

¹ На основании оценки Независимого комитета по оценке данных (ICR).

Неоперабельная или метастатическая меланома, положительная по наличию мутации BRAF V600E или V600K

Биниметиниб в комбинации с энкорафенибом показан для лечения пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600E или V600K, выявленной с помощью одобренного FDA теста.

Метастатический немелкоклеточный рак легких, положительный по наличию мутации BRAF V600E

Биниметиниб в комбинации с энкорафенибом показан для лечения взрослых пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легких с мутацией BRAF V600E, выявленной с помощью одобренного FDA теста.

Отсутствуют.

Беременность

Обзор рисков. На основании результатов исследований репродуктивной функции на животных и исходя из механизма действия (см. «Фармакология»), биниметиниб может оказывать негативное воздействие на плод при применении в период беременности. Доступные клинические данные о применении биниметиниба в период беременности отсутствуют. В ходе исследований репродуктивной функции на животных пероральное введение биниметиниба кроликам в период органогенеза оказывало токсическое воздействие на плод и вызывало выкидыш при дозах, превышающих или равных тем, которые обеспечивали достижение показателей экспозиции, приблизительно в 5 раз превышающих таковые у человека при рекомендуемой терапевтической дозе 45 мг 2 раза/сут (см. Данные, полученные на животных). Следует проинформировать беременных женщин и женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом о возможном риске для плода.

В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Данные, полученные на животных. В ходе исследований репродуктивной токсичности при введении биниметиниба крысам в период органогенеза наблюдались токсичность для самок, снижение массы тела плодов и увеличение вариабельности оссификации при дозах ≥30 мг/кг/сут (приблизительно в 37 раз превышающих показатели экспозиции у человека (на основании показателей AUC) при рекомендуемой терапевтической дозе 45 мг 2 раза/сут). У беременных кроликов при введении биниметиниба в период органогенеза наблюдались токсичность для самок, снижение массы тела плодов, увеличение количества пороков развития и постимплантационных потерь, включая полную потерю беременности, при дозах ≥10 мг/кг/сут (приблизительно в 5 раз превышающих показатели экспозиции у человека (на основании показателей AUC) при рекомендуемой терапевтической дозе 45 мг 2 раза/сут). При дозе биниметиниба 20 мг/кг/сут (менее чем в 8 раз превышающей показатели экспозиции у человека при рекомендуемой терапевтической дозе 45 мг 2 раза/сут) наблюдалось значимое увеличение случаев развития дефектов межжелудочковой перегородки и изменений легочного ствола у плодов.

Период лактации

Обзор рисков. Информация о присутствии биниметиниба или его активного метаболита в женском грудном молоке, его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока, отсутствует. В связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, женщинам рекомендуется отказаться от грудного вскармливания во время терапии биниметинибом и в течение 3 дней после приема последней дозы.

Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциалом

На основании данных, полученных на животных, биниметиниб может оказывать негативное воздействие на плод при применении в период беременности (см. Беременность).

Диагностика беременности. До начала терапии биниметинибом женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует провести тест на наличие беременности (см. Беременность).

Контрацепция (женщины). Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии биниметинибом и в течение 30 дней после приема последней дозы (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Следующие побочные эффекты описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- новые первичные злокачественные новообразования;

- кардиомиопатия;

- ВТЭ;

- офтальмологическая токсичность (токсическое воздействие на орган зрения);

- интерстициальная болезнь легких;

- гепатотоксичность;

- рабдомиолиз;

- кровотечения/кровоизлияния;

- токсичность для эмбриона/плода;

- риски, связанные с проведением комбинированной терапии.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Данные, приведенные в разделе «Меры предосторожности», отражают воздействие биниметиниба у 192 пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой, положительной по наличию мутации BRAF V600, получавших терапию биниметинибом в дозе 45 мг 2 раза/сут в комбинации с энкорафенибом в дозе 450 мг 1 раз/сут в рамках рандомизированного открытого, контролируемого действующим веществом сравнения, исследования COLUMBUS (см. Клинические исследования) или в редких случаях — воздействие биниметиниба у 690 пациентов с меланомой, положительной по наличию мутации BRAF V600, получавших терапию биниметинибом в дозе 45 мг 2 раза/сут в комбинации с энкорафенибом 1 раз/сут в рамках нескольких клинических исследований (NCT03915951, NCT01909453).

Объединенная выборка для оценки безопасности применения, описанная в разделе «Меры предосторожности», также отражает воздействие биниметиниба у 98 пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легких, положительным по наличию мутации BRAF V600E, получавших терапию биниметинибом в дозе 45 мг 2 раза/сут в комбинации с энкорафенибом в дозе 450 мг 1 раз/сут до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности в рамках исследования PHAROS (см. Клинические исследования).

Неоперабельная или метастатическая меланома, положительная по наличию мутации BRAF V600E или V600K. Приведенные ниже данные отражают воздействие биниметиниба у 192 пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой, положительной по наличию мутации BRAF V600, получавших терапию биниметинибом (в дозе 45 мг 2 раза/сут) в комбинации с энкорафенибом (в дозе 450 мг 1 раз/сут) в рамках исследования COLUMBUS.

Из исследования COLUMBUS (см. Клинические исследования) были исключены пациенты с анамнезом синдрома Жильбера, отклонениями от нормы показателей ФВЛЖ, удлиненным интервалом QTc (>480 мс), неконтролируемой АГ, а также с окклюзией вен сетчатки в анамнезе или с наличием ее признаков в настоящее время. Медиана продолжительности воздействия составляла 11,8 мес для пациентов, получавших терапию биниметинибом в комбинации с энкорафенибом, и 6,2 мес для пациентов, получавших терапию вемурафенибом.

Наиболее частыми побочными эффектами, возникавшими у ≥25% пациентов, получавших терапию биниметинибом в комбинации с энкорафенибом, были повышенная утомляемость, тошнота, диарея, рвота и абдоминальная боль.

Побочные эффекты, возникновение которых приводило к временному прекращению терапии биниметинибом, наблюдались у 33% пациентов, получавших биниметиниб в комбинации с энкорафенибом; наиболее частыми побочными эффектами были дисфункция левого желудочка (6%) и серозная ретинопатия (5%). Побочные эффекты, возникновение которых приводило к снижению дозы биниметиниба, наблюдались у 19% пациентов, получавших терапию биниметинибом в комбинации с энкорафенибом; наиболее частыми побочными эффектами были дисфункция левого желудочка (3%), серозная ретинопатия (3%) и колит (2%). У 5% пациентов, получавших терапию биниметинибом в комбинации с энкорафенибом, наблюдались побочные эффекты, возникновение которых привело к окончательному прекращению терапии биниметинибом. Наиболее частыми побочными эффектами, возникновение которых приводило к окончательному прекращению терапии биниметиниба, были кровотечения/кровоизлияния у 2% и головная боль у 1% пациентов.

В таблицах 3 и 4 приведены данные соответственно по побочным эффектам и отклонениям от нормы лабораторных показателей, наблюдавшихся в ходе исследования COLUMBUS. Дизайн исследования COLUMBUS не был разработан для демонстрации статистически значимой разницы в показателях частоты возникновения побочных эффектов между терапией биниметинибом в комбинации с энкорафенибом и терапией вемурафенибом в отношении каких-либо отдельных побочных эффектов, перечисленных в таблице 3.

Таблица 3

Побочные эффекты¹, возникавшие у ≥10% пациентов, получавших терапию биниметинибом в комбинации с энкорафенибом в рамках исследования COLUMBUS

ОРПЭ = отслойка ретинального пигментного эпителия.

¹ Степень тяжести оценивалась в соответствии с общими терминологическими критериями побочных реакций Национального института онкологии, версии 4.03 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, v 4.03; NCI CTCAE, v 4.03).

² Побочные эффекты 4-й степени тяжести ограничивались диареей (n=1) и кровотечением/кровоизлиянием (n=3) в группе терапии биниметинибом в комбинации с энкорафенибом, и запором (n=1) в группе терапии вемурафенибом.

³ Термин представляет собой совокупность нескольких связанных предпочтительных терминов.

Другие клинически значимые побочные эффекты, наблюдавшиеся у <10% пациентов, получавших терапию биниметинибом в комбинации с энкорафенибом, включали следующие.

Со стороны ЖКТ: колит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: панникулит.

Со стороны иммунной системы: повышенная чувствительность к биниметинибу.

Таблица 4

Отклонения от нормы лабораторных показателей¹ (любой степени тяжести), наблюдавшиеся у ≥10% пациентов, получавших терапию биниметинибом в комбинации с энкорафенибом в рамках исследования COLUMBUS

¹Степень тяжести оценивалась в соответствии с NCI CTCAE, v 4.03.

Метастатический немелкоклеточный рак легких, положительный по наличию мутации BRAF V600E. Безопасность применения биниметиниба в комбинации с энкорафенибом оценивали у 98 пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легких, положительным по наличию мутации BRAF V600E, которые получали терапию биниметинибом (в дозе 45 мг 2 раза/сут) в комбинации с энкорафенибом (в дозе 450 мг 1 раз/сут) в рамках открытого несравнительного (с одной группой) исследования PHAROS.

Из исследования PHAROS (см. Клинические исследования) были исключены пациенты с отклонениями от нормы показателей ФВЛЖ, удлиненным интервалом QTc (>480 мс), неконтролируемой АГ, а также с окклюзией вен сетчатки в анамнезе или с наличием ее признаков в настоящее время. Медиана продолжительности лечения биниметинибом и энкорафенибом составляла 8,4 и 9,2 мес соответственно.

Наиболее частыми побочными эффектами, возникавшими у ≥25% пациентов, получавших терапию биниметинибом, были повышенная утомляемость, тошнота, диарея, костно-мышечная боль, рвота, абдоминальная боль, нарушения зрения, запор, одышка, кожная сыпь и кашель.

Побочные эффекты, возникновение которых приводило к временному прекращению терапии биниметинибом, наблюдались у 62% пациентов, принимавших биниметиниб; наиболее часто возникающими побочными эффектами (у ≥5% пациентов) были диарея (17%), тошнота (15%), повышенная утомляемость (9%), повышение активности АСТ (7%); повышение активности АЛТ, анемия, костно-мышечная боль, рвота (по 6% для каждого побочного эффекта); острое поражение почек, кровотечение/кровоизлияние и дисфункция левого желудочка/кардиомиопатия (по 5% для каждого побочного эффекта).

Побочные эффекты, возникновение которых приводило к снижению дозы биниметиниба, наблюдались у 33% пациентов, принимавших биниметиниб; наиболее часто возникающими побочными эффектами (у ≥5% пациентов) были диарея (8%), тошнота (6%) и повышение активности АСТ (5%).

В общей сложности у 17% пациентов, получавших терапию биниметинибом, наблюдались побочные эффекты, возникновение которых привело к окончательному прекращению терапии биниметинибом; наиболее часто возникавшими побочными эффектами (у ≥2% пациентов) были диарея (3,1%); костно-мышечная боль, дисфункция левого желудочка/кардиомиопатия, повышенная утомляемость, тошнота, кожная сыпь, нарушения зрения и рвота (по 2% для каждого побочного эффекта). Ни один из других побочных эффектов, возникновение которых привело к окончательному прекращению терапии биниметинибом, не наблюдался более чем у 1 пациента.

Серьезные побочные эффекты наблюдались у 38% пациентов, получавших терапию биниметинибом в комбинации с энкорафенибом. Серьезные побочные эффекты, возникавшие у ≥2% пациентов, включали кровотечение/кровоизлияние (6%), диарею (4,1%); анемию, одышку, пневмонию (по 3,1% для каждого побочного эффекта); аритмию, связанную с инвазивными устройствами инфекцию (девайс-ассоциированную инфекцию), отеки, инфаркт миокарда и плевральный выпот (по 2% для каждого побочного эффекта). Фатальные побочные эффекты наблюдались у 2% пациентов, получавших терапию биниметинибом (в дозе 45 мг 2 раза/сут) в комбинации с энкорафенибом, и включали внутричерепное кровоизлияние (кровоизлияние в мозг) и инфаркт миокарда (по 1% для каждого побочного эффекта).

В таблицах 5 и 6 приведены данные соответственно по побочным эффектам и отклонениям от нормы лабораторных показателей, наблюдавшихся в ходе исследования PHAROS.

Таблица 5

Побочные эффекты¹, возникавшие у ≥10% пациентов, получавших терапию биниметинибом в комбинации с энкорафенибом в рамках исследования PHAROS

¹ Степень тяжести оценивалась в соответствии с NCI CTCAE, v 4.03.

² Наблюдался один побочный эффект 5-й степени тяжести — кровоизлияние/кровотечение.

³ Повышенная утомляемость включает повышенную утомляемость, астению.

⁴ Отеки включают периферический отек, генерализованный отек, отечность, местный отек, отек лица.

⁵ Диарея включает диарею, колит.

⁶ Абдоминальная боль включает абдоминальную боль, боль в верхних отделах живота, дискомфорт в животе, дискомфорт в эпигастральной области.

⁷ Нарушения зрения включают затуманивание зрения, нарушение зрения, плавающие помутнения стекловидного тела, светобоязнь, снижение остроты зрения, фотопсию.

⁸ Костно-мышечная боль включает боль в спине, артралгию, боль в конечностях, миалгию, костно-мышечную боль в области грудной клетки, экстракардиальную боль в области грудной клетки, боль в шее.

⁹ Кожная сыпь включает кожную сыпь, макулярную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, пустулезную сыпь, акнеподобный дерматит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, экзему, шелушение кожи.

¹⁰ Кожный зуд включает кожный зуд, генитальный зуд.

¹¹ Одышка включает одышку, одышку при физической нагрузке.

¹² Кашель включает кашель, продуктивный кашель.

¹³ Головокружение включает головокружение, нарушение равновесия.

¹⁴ Кровотечения/кровоизлияния включают анальное кровотечение, гемоторакс, желудочно-кишечное кровотечение, гематохезию, гематурию, кровохарканье, внутричерепное кровоизлияние, гифему, кровотечение из тонкой кишки, кровотечение в верхних отделах ЖКТ, вагинальное кровотечение.

¹⁵ Дисфункция левого желудочка/кардиомиопатия включают снижение фракции выброса, сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность.

Другими клинически значимыми побочными эффектами, наблюдавшимися у <10% пациентов, получавших терапию биниметинибом в комбинации с энкорафенибом, были следующие.

Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия, дисгевзия, парез лицевого нерва.

Со стороны ЖКТ: панкреатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: гиперкератоз, эритема.

Со стороны иммунной системы: повышенная чувствительность к биниметинибу.

Таблица 6

Отклонения от нормы лабораторных показателей¹ (любой степени тяжести), наблюдавшиеся у ≥10% пациентов, получавших терапию биниметинибом в комбинации с энкорафенибом в рамках исследования PHAROS

¹ Степень тяжести оценивалась в соответствии с NCI CTCAE, v 4.03.

² Частота встречаемости каждого отклонения от нормы основана на количестве пациентов, для которых были доступны как исходные показатели, так и показатели по крайней мере одного лабораторного измерения в ходе исследования.

Каких-либо клинически значимых лекарственных взаимодействий при применении биниметиниба не наблюдалось.

Поскольку биниметиниб на 97% связывается с белками плазмы крови, проведение гемодиализа для лечения передозировки биниметиниба, вероятно, будет неэффективно.

Перорально.

Рекомендуемая доза биниметиниба составляет 45 мг, перорально, 2 раза/сут, с интервалом между приемами примерно в 12 ч, в комбинации с энкорафенибом, до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Рекомендации по дозированию энкорафениба см. в инструкции по медицинскому применению энкорафениба.

Биниметиниб можно принимать независимо от приема пищи (см. «Фармакология»).

Не следует принимать пропущенную дозу биниметиниба, если до приема следующей дозы осталось менее 6 ч. Если после приема биниметиниба возникла рвота, не следует принимать дополнительную дозу, а продолжать прием в соответствии с запланированной схемой.

Новые первичные злокачественные новообразования

При применении биниметиниба в комбинации с энкорафенибом могут возникать новые первичные злокачественные новообразования, кожные и некожные.

В ходе исследования PHAROS плоскоклеточный рак кожи и папиллома кожи наблюдались у 2% пациентов (для каждого побочного эффекта), получавших терапию биниметинибом в комбинации с энкорафенибом.

Следует провести обследование пациентов на предмет новых злокачественных новообразований до начала терапии биниметинибом, и наблюдать пациентов во время и после прекращения терапии.

Кардиомиопатия

Кардиомиопатия, проявляющаяся дисфункцией левого желудочка, связанной с симптоматическим или бессимптомным снижением фракции выброса, наблюдалась у пациентов, получавших терапию биниметинибом в комбинации с энкорафенибом.

В ходе исследования COLUMBUS признаки кардиомиопатии (снижение показателя ФВЛЖ ниже значений институционального порогового уровня с абсолютным снижением показателя ФВЛЖ на ≥10% ниже исходного уровня, выявленное с помощью эхокардиографии или многовходной артериографии (MUGA-сканирования)) наблюдались у 7% пациентов, получавших терапию биниметинибом в комбинации с энкорафенибом. Дисфункция левого желудочка 3-й степени развилась у 1,6% пациентов. Медиана времени до возникновения первого эпизода дисфункции левого желудочка (любой степени тяжести) у пациентов, получавших терапию биниметинибом в комбинации с энкорафенибом, составляла 3,6 мес (диапазон: от 0 до 21 мес). Кардиомиопатия разрешилась у 87% пациентов, получавших терапию биниметинибом в комбинации с энкорафенибом.

В ходе исследования PHAROS признаки кардиомиопатии (снижение показателя ФВЛЖ ниже значений институционального порогового уровня с абсолютным снижением показателя ФВЛЖ на ≥10% ниже исходного уровня, выявленное с помощью эхокардиографии или многовходной артериографии (MUGA-сканирования)) наблюдались у 11% пациентов, получавших терапию биниметинибом в комбинации с энкорафенибом. Дисфункция левого желудочка 3-й степени развилась у 1% пациентов. Кардиомиопатия разрешилась у 82% пациентов, получавших терапию биниметинибом в комбинации с энкорафенибом.

Оценку фракции выброса с помощью эхокардиограммы или MUGA-сканирования следует проводить до начала терапии, через 1 мес после начала терапии и затем каждые 2–3 мес во время терапии. Безопасность применения биниметиниба в комбинации с энкорафенибом у пациентов с исходным показателем фракции выброса менее 50% или ниже значений институционального порогового уровня, не установлена. Пациенты с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний должны находиться под тщательным наблюдением во время проведения терапии биниметинибом.

В зависимости от степени тяжести побочных эффектов (см. «Побочные действия») следует временно прекратить прием, снизить дозу или окончательно прекратить терапию биниметинибом.

ВТЭ

В ходе исследования COLUMBUS ВТЭ наблюдалась у 6% пациентов, получавших терапию биниметинибом в комбинации с энкорафенибом, включая 3,1% пациентов, у которых развилась легочная эмболия. В ходе исследования PHAROS ВТЭ наблюдалась у 7% пациентов, получавших терапию биниметинибом в комбинации с энкорафенибом, включая 1% пациентов, у которых развилась легочная эмболия.

В зависимости от степени тяжести побочных эффектов (см. «Побочные действия») следует временно прекратить прием, снизить дозу или окончательно прекратить терапию биниметинибом.

Офтальмологическая токсичность (токсическое воздействие на орган зрения)

Серозная ретинопатия. В ходе исследования COLUMBUS серозная ретинопатия наблюдалась у 20% пациентов, получавших терапию биниметинибом в комбинации с энкорафенибом; у 8% пациентов произошло отслоение сетчатки, у 6% — наблюдался макулярный отек. Симптоматическая серозная ретинопатия наблюдалась у 8% пациентов, при этом не произошло ни одного случая наступления слепоты. Ни один пациент не прекратил терапию биниметинибом по причине возникновения серозной ретинопатии; 6% пациентов потребовалось временное прекращение приема или снижение дозы биниметиниба. Медиана времени до наступления первого случая серозной ретинопатии (любой степени тяжести) составляла 1,2 мес (диапазон: от 0 до 17,5 мес).

В ходе исследования PHAROS серозная ретинопатия (отслоение сетчатки) наблюдалась у 2% пациентов, при этом наступления слепоты не произошло ни в одном из случаев при проведении терапии биниметинибом в комбинации с энкорафенибом. Ни один пациент не прекратил терапию биниметинибом по причине возникновения серозной ретинопатии; 1% пациентов потребовалось временное прекращение приема ЛС.

Оценку симптомов со стороны органа зрения следует проводить во время каждого визита к врачу. Офтальмологическое обследование следует проводить регулярно через равные промежутки времени, как с целью выявления новых эпизодов или ухудшения течения имеющихся эпизодов нарушения зрения, так и для наблюдения за течением новых или сохраняющихся офтальмологических нарушений. В зависимости от степени тяжести побочных эффектов (см. «Побочные действия») следует временно прекратить прием, снизить дозу или окончательно прекратить терапию биниметинибом.

Окклюзия вен сетчатки. Окклюзия вен сетчатки является известным побочным эффектом, связанным с классом ингибиторов MEK, и может возникать у пациентов, получающих терапию биниметинибом в комбинации с энкорафенибом. Среди пациентов с меланомой, положительной по наличию мутаций BRAF, получавших терапию биниметинибом в комбинации с энкорафенибом (n=690), окклюзия вен сетчатки развилась у 1 (0,1%) пациента.

Безопасность применения биниметиниба у пациентов с анамнезом окклюзии вен сетчатки или текущими факторами риска возникновения окклюзии вен сетчатки, включая неконтролируемую глаукому или анамнез синдромов гипервязкости или гиперкоагуляции, не установлена.

Офтальмологическое обследование пациентов, сообщающих об острой потере зрения или других нарушениях зрения, следует провести в течение 24 ч. У пациентов с документально подтвержденной окклюзией вен сетчатки терапию биниметинибом необходимо прекратить (см. «Побочные действия»).

Увеит. У пациентов, получавших терапию биниметинибом в комбинации с энкорафенибом, наблюдались случаи возникновения увеита, включая ирит и иридоциклит. В исследовании COLUMBUS частота возникновения увеита у пациентов, получавших терапию биниметинибом в комбинации с энкорафенибом, составляла 4%. В исследовании PHAROS возникновение увеита наблюдалось у 1% пациентов, получавших терапию биниметинибом в комбинации с энкорафенибом.

Оценку симптомов со стороны органа зрения следует проводить во время каждого визита к врачу. Офтальмологическое обследование следует проводить регулярно через равные промежутки времени, как с целью выявления новых эпизодов или ухудшения течения имеющихся эпизодов нарушения зрения, так и для наблюдения за течением новых или сохраняющихся офтальмологических нарушений. В зависимости от степени тяжести побочных эффектов (см. «Побочные действия») следует временно прекратить прием, снизить дозу или окончательно прекратить терапию биниметинибом.

Интерстициальная болезнь легких

Среди пациентов с меланомой, положительной по наличию мутаций BRAF, получавших терапию биниметинибом в комбинации с энкорафенибом (n=690), у 2 (0,3%) пациентов наблюдалась интерстициальная болезнь легких, включая пневмонит. В ходе исследования PHAROS у 1 (1%) пациента, получавшего терапию биниметинибом в комбинации с энкорафенибом, развился пневмонит.

Следует проводить оценку новых или прогрессирующих необъяснимых симптомов или нарушений со стороны легких на предмет возможного развития интерстициальной болезни легких. В зависимости от степени тяжести побочных эффектов (см. «Побочные действия»), следует временно прекратить прием, снизить дозу или окончательно прекратить терапию биниметинибом.

Гепатотоксичность

При одновременном применении биниметиниба с энкорафенибом может развиться гепатотоксичность. В исследовании COLUMBUS частота повышения до 3-й или 4-й степени биохимических показателей функции печени у пациентов, получавших терапию биниметинибом в комбинации с энкорафенибом, составляла 6% для показателей активности АЛТ, 2,6% — для показателей активности АСТ и 0,5% — для показателей активности ЩФ. Ни у одного пациента не наблюдалось повышения уровня билирубина в сыворотке крови до 3-й или 4-й степени тяжести. В исследовании PHAROS частота повышения до 3-й или 4-й степени биохимических показателей функции печени у пациентов, получавших терапию биниметинибом в комбинации с энкорафенибом, составляла 10%, 9% и 3,2% для показателей активности АСТ, АЛТ и ЩФ соответственно.

Контроль биохимических показателей функции печени следует проводить до начала терапии биниметинибом, ежемесячно во время терапии и по клиническим показаниям. В зависимости от степени тяжести побочных эффектов (см. «Побочные действия»), следует временно прекратить прием, снизить дозу или окончательно прекратить терапию биниметинибом.

Рабдомиолиз

При применении биниметиниба в комбинации с энкорафенибом может возникнуть рабдомиолиз. В ходе исследования COLUMBUS повышение биохимического показателя активности КФК в сыворотке крови наблюдалось у 58% пациентов, получавших терапию биниметинибом в комбинации с энкорафенибом. Среди пациентов с меланомой, положительной по наличию мутаций BRAF, получавших терапию биниметинибом в комбинации с энкорафенибом (n=690), возникновение рабдомиолиза наблюдалось у 1 (0,1%) пациента. В ходе исследования PHAROS повышение биохимического показателя активности креатинкиназы в сыворотке крови наблюдалось у 41% пациентов, получавших терапию биниметинибом в комбинации с энкорафенибом. Ни у одного из пациентов случаев возникновения рабдомиолиза не наблюдалось.

Контроль показателей активности КФК и уровня креатинина следует проводить до начала терапии биниметинибом, периодически во время терапии и по клиническим показаниям. В зависимости от степени тяжести побочных эффектов (см. «Побочные действия»), следует временно прекратить прием, снизить дозу или окончательно прекратить терапию биниметинибом.

Кровотечения/кровоизлияния

При применении биниметиниба в комбинации с энкорафенибом может возникнуть кровоизлияние/кровотечение. В ходе исследования COLUMBUS кровоизлияния/кровотечения произошли у 19% пациентов, получавших терапию биниметинибом в комбинации с энкорафенибом. Кровоизлияния/кровотечения 3-й или более высокой степени тяжести произошли у 3,2% пациентов. Наиболее частыми геморрагическими событиями были желудочно-кишечные кровотечения, включая ректальное кровотечение (4,2%), гематохезию (3,1%) и геморроидальное кровотечение (1%). Фатальное внутричерепное кровоизлияние при появлении новых или прогрессирующих метастатических очагах в головном мозге произошло у 1,6% пациентов.

В ходе исследования PHAROS кровоизлияния/кровотечения произошли у 12% пациентов, получавших терапию биниметинибом в комбинации с энкорафенибом, включая фатальное внутричерепное кровоизлияние (1%); кровоизлияния/кровотечения 3-й или 4-й степени наблюдались у 4,1% пациентов. Наиболее частыми геморрагическими событиями были анальное кровотечение и гемоторакс (по 2% для каждого побочного эффекта).

В зависимости от степени тяжести побочных эффектов (см. «Побочные действия»), следует временно прекратить прием, снизить дозу или окончательно прекратить терапию биниметинибом.

Токсичность для эмбриона/плода

На основании результатов исследований на животных и исходя из механизма действия, биниметиниб может оказывать негативное воздействие на плод при применении в период беременности. Биниметиниб оказывал токсическое действие на плод и вызывал выкидыши при введении кроликам в период органогенеза в дозах, превышающих или равных тем, которые обеспечивали достижение показателей экспозиции, приблизительно в 5 раз превышающих таковые у человека при рекомендуемой терапевтической дозе 45 мг 2 раза/сут.

Следует проинформировать беременных женщин и женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом о возможном риске для плода. Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии биниметинибом и в течение 30 дней после приема последней дозы (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Риски, связанные с проведением комбинированной терапии

Биниметиниб показан к применению в комбинации с энкорафенибом. Дополнительную информацию о рисках, связанных с проведением комбинированной терапии, см. в инструкции по медицинскому применению энкорафениба.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения биниметиниба у детей не установлены.

Пожилой возраст. Из 690 пациентов с меланомой, положительной по наличию мутаций BRAF, получавших терапию биниметинибом в комбинации с энкорафенибом в ходе многочисленных клинических исследований, 20% пациентов были в возрасте от 65 до 74 лет и 8% — в возрасте 75 лет и старше (см. «Фармакология»).

Из 98 пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легких, положительным по наличию мутации BRAF V600E, получавших терапию биниметинибом в комбинации с энкорафенибом, 62 (63,2%) пациентов были в возрасте 65 лет и старше и 20 (20,4%) — в возрасте 75 лет и старше (см. Клинические исследования).

Не наблюдалось каких-либо общих различий в безопасности или эффективности применения биниметиниба в комбинации с энкорафенибом у пациентов пожилого возраста по сравнению с более молодыми пациентами.

Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени показатели концентрация биниметиниба могут повышаться. Коррекция дозы биниметиниба у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (уровень общего билирубина >1 и ≤1,5×ВГН при любых показателях активности АСТ или уровень общего билирубина ≤ВГН при показателях активности АСТ >ВГН) не рекомендуется. У пациентов с печеночной недостаточностью средней (уровень общего билирубина >1,5 и ≤3×ВГН при любых показателях активности АСТ) или тяжелой (уровень общего билирубина >3×ВГН при любых показателях активности АСТ) степени тяжести дозу биниметиниба следует снизить (см. «Фармакология»).

rxlist.com, 2025.