Азилсартана медоксомил + Хлорталидон (Azilsartani medoxomilum + Chlortalidonum) описание

• Русское название
• Английское название
• Латинское название
• Фармакологическая группа вещества Азилсартана медоксомил + Хлорталидон
• Нозологическая классификация
• Фармакологическое действие
• Характеристика
• Фармакология
• Применение вещества Азилсартана медоксомил + Хлорталидон
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Побочные действия вещества Азилсартана медоксомил + Хлорталидон
• Взаимодействие
• Передозировка
• Способ применения и дозы
• Меры предосторожности
• Источники информации
• Список препаратов с Азилсартана медоксомил + Хлорталидон

Фиксированная комбинация ДВ — азилсартана медоксомила (блокатора рецепторов ангиотензина; в форме калиевой соли) и хлорталидона (тиазидоподобного диуретика).

Азилсартана медоксомил является пролекарством, которое в процессе всасывания в ЖКТ гидролизуется до азилсартана. Азилсартан является селективным АРА II типа AT₁.

Калиевая соль азилсартана медоксомила — азилсартан камедоксомил — представляет собой порошок от белого до почти белого цвета. Азилсартана камедоксомил практически нерастворим в воде и легко растворим в метаноле.

Молекулярная масса азилсартана камедоксомила составляет 606,62 Да.

Хлорталидон является моносульфамилом тиазидоподобным диуретиком, который по своему химическому строению отличается от тиазидных диуретиков отсутствием бензотиадиазиновой структуры.

Хлорталидон представляет собой порошок от белого до желтовато-белого цвета. Хлорталидон практически нерастворим в воде, эфире и хлороформе; растворим в метаноле; мало растворим в этаноле.

Молекулярная масса хлорталидона составляет 338,76 Да.

Механизм действия

ДВ, входящие в состав комбинированного ЛС, действуют на 2 отдельных механизма, участвующих в регуляции АД.

Азилсартана медоксомил

Ангиотензин II образуется из ангиотензина I в результате реакции, катализируемой АПФ (киназа II). Ангиотензин II является основным прессорным веществом ренин-ангиотензиновой системы, эффекты которого включают сосудосуживающее действие, стимуляцию синтеза и высвобождения альдостерона, стимуляцию сердечной деятельности и реабсорбцию натрия почками. Азилсартана медоксомил является пролекарством для перорального приема, которое в процессе всасывания под действием эстераз быстро превращается в активное вещество — азилсартан. Азилсартан блокирует сосудосуживающее действие и секрецию альдостерона, вызываемые ангиотензином II, селективно блокируя связывание ангиотензина II с рецептором AT₁ во многих тканях, таких как гладкая мускулатура сосудов и надпочечники. Таким образом, его действие не зависит от путей синтеза ангиотензина II.

Во многих тканях также имеется рецептор AT₂, однако его связь с сердечно-сосудистым гомеостазом неизвестна. Азилсартан обладает сродством к рецептору AT₁, более чем в 10000 раз превышающим таковое к рецептору AT₂.

Блокада ренин-ангиотензиновой системы ингибиторами АПФ, которые подавляют биосинтез ангиотензина II из ангиотензина I, широко применяется при лечении АГ. Ингибиторы АПФ также подавляют расщепление брадикинина — реакцию, также катализируемую АПФ. Поскольку азилсартан не ингибирует АПФ (киназу II), он не должен оказывать влияние на уровень брадикинина. Имеет ли это различие клиническое значение, пока неизвестно. Азилсартан не связывается и не блокирует другие рецепторы или ионные каналы, которые, как известно, играют важную роль в регуляции функции ССС.

Блокада рецепторов ангиотензина II подавляет отрицательную обратную связь ангиотензина II с секрецией ренина, но возникающее в результате повышение активности ренина в плазме крови и уровня циркулирующего в крови ангиотензина II, не ослабляет влияния азилсартана на показатели АД.

Хлорталидон

Хлорталидон вызывает диурез с повышенным выведением ионов натрия и хлора. Хлорталидон действует, по-видимому, в дистальных почечных канальцах (начальная извитая часть), ингибируя реабсорбцию NaCl (путем антагонизма Na⁺-Cl^–-котранспортера) и стимулируя реабсорбцию Ca⁺⁺(путем неизвестного механизма). Увеличенная доставка Na⁺ и воды в кортикальный отдел собирающего почечного канальца и/или увеличение скорости тока мочи приводит к усилению секреции и выведения K⁺ и H⁺. Диуретическое действие хлорталидона приводит к уменьшению объема внеклеточной жидкости, объема плазмы крови, сердечного выброса, общего обменного натрия, СКФ и почечного плазмотока. Хотя механизм действия хлорталидона и родственных ему ЛС до конца неясен, в основе его антигипертензивного эффекта, по-видимому, лежит снижение уровня натрия и воды в организме.

Фармакодинамика

Азилсартана медоксомил + хлорталидон

Комбинация азилсартана медоксомил + хлорталидон продемонстрировала свою эффективность в снижении показателей АД. Как азилсартана медоксомил, так и хлорталидон снижают показатели АД за счет снижения периферического сопротивления сосудов, но посредством взаимодополняющих механизмов.

Азилсартана медоксомил

Азилсартан подавляет прессорный эффект инфузии ангиотензина II дозозависимым образом. Однократная доза азилсартана, эквивалентная 32 мг азилсартана медоксомила, подавляла максимальный прессорный эффект примерно на 90% в пиковой точке и примерно на 60% через 24 ч. При применении однократных и многократных доз азилсартана медоксомила у здоровых добровольцев концентрации ангиотензинов I и II в плазме крови и активность ренина в плазме крове повышались, а концентрация альдостерона в плазме крови снижалась; какого-либо клинически значимого влияния на уровень калия или натрия в сыворотке крови не наблюдалось.

Хлорталидон

Диуретический эффект хлорталидона наблюдается примерно через 2,6 ч и сохраняется в течение до 72 ч.

Фармакокинетика

После перорального приема комбинации азилсартана медоксомил + хлорталидон показатели C_max азилсартана и хлорталидона в плазме крови достигаются через 3 и 1 ч соответственно. Показатели скорости (C_max и T_max) и степени всасывания (AUC) азилсартана сходны при применении в качестве монотерапии или в комбинации с хлорталидоном. Показатели степени всасывания (AUC) хлорталидона сходны при применении в качестве монотерапии или в комбинации с азилсартана медоксомилом; однако показатели C_max хлорталидона, при его применении в комбинации с азилсартана медоксомилом, были на 45–47% выше.

Прием пищи не оказывает какого-либо клинически значимого влияния на биодоступность азилсартана или хлорталидона после приема комбинации азилсартана медоксомил + хлорталидон.

Всасывание

Азилсартана медоксомил. Азилсартана медоксомил является пролекарством для перорального приема, которое в процессе всасывания под действием эстераз быстро превращается в активное вещество — азилсартан. После перорального приема азилсартана медоксомил в плазме крови не обнаруживается. Была установлена дозопропорциональная зависимость показателей экспозиции азилсартана в диапазоне доз азилсартана медоксомила от 20 до 320 мг при однократном или многократном применении.

Расчетная абсолютная биодоступность азилсартана после применения азилсартана медоксомила составляет приблизительно 60%. После перорального приема азилсартана медоксомила показатели C_max азилсартана в плазме крови достигаются в течение 1,5–3 ч. Прием пищи не оказывает влияния на биодоступность азилсартана.

Распределение

Азилсартана медоксомил. V_d азилсартана составляет приблизительно 16 л. Азилсартан в высокой степени связывается с белками плазмы крови человека (>99%), преимущественно с альбумином сыворотки крови. Связывание с белками плазмы крови остается неизменным при показателях концентрации азилсартана в плазме крови, значительно превышающих диапазон, достигаемый при применении в рекомендуемых дозах.

У крыс количество азилсартана, меченного радиоактивным изотопом, проникающего через ГЭБ, было минимальным. У беременных крыс азилсартан проникал через плацентарный барьер и распределялся в тканях плода.

Хлорталидон. В цельной крови хлорталидон связывается преимущественно с карбоангидразой эритроцитов. В плазме крови примерно 75% хлорталидона связывается с белками плазмы крови, причем 58% — с альбумином. Хлорталидон проникает через плацентарный барьер и выделяется в грудное молоко. При ежедневном применении хлорталидона у женщин в период до и после родов в дозе 50 мг показатель концентрации хлорталидона в цельной крови плода составлял примерно 15% от концентрации в крови матери. Показатели концентрации хлорталидона в амниотической жидкости и грудном молоке составляли примерно 4% от концентрации в крови матери.

Метаболизм и выведение

Азилсартана медоксомил. Показатель T_1/2 азилсартана медоксомила из плазмы крови при применении в качестве монотерапии или в комбинации с хлорталидоном составляет 11–13 ч. Азилсартан метаболизируется до двух первичных метаболитов. Основной метаболит в плазме крове (обозначается как M2) образуется путем O-деалкилирования, а второстепенный метаболит (обозначается как M1) — в результате декарбоксилирования. Показатели системной экспозиции основного и второстепенного метаболитов у человека составляют приблизительно 50% и менее 1% соответственно от показателей азилсартана. Метаболиты M1 и M2 не вносят какого-либо вклада в фармакологическую активность азилсартана медоксомила. Основным ферментом, отвечающим за метаболизм азилсартана, является изофермент CYP2C9.

После перорального приема меченого ¹⁴C-азилсартана медоксомила приблизительно 55% радиоактивности выводилось с калом и приблизительно 42% — с мочой, при этом 15% от дозы выводилось с мочой в виде азилсартана. T_1/2 азилсартана составляет приблизительно 11 ч, а почечный клиренс — приблизительно 2,3 мл/мин. Равновесного состояния показатели концентрации азилсартана в крови достигают в течение 5 дней; при многократном применении 1 раз/сут кумуляции в плазме крови не происходит.

Хлорталидон. Показатель T_1/2 хлорталидона из плазмы крови при применении в качестве монотерапии или в комбинации с азилсартаном медоксомилом составляет 42–45 ч. При многократном применении показатель T_1/2 не изменяется. Большая часть абсорбированного количества хлорталидона выводится почками со средним показателем почечного клиренса 46–70 мл/мин, в отличие от метаболизма в печени и выведения с желчью, которые играют незначительную роль в элиминации хлорталидона. Примерно 60–70% хлорталидона выводится с мочой и калом в течение 120 ч, преимущественно в неизмененном виде.

Особые группы пациентов

Влияние демографических и функциональных факторов на фармакокинетический профиль азилсартана изучали в ходе исследований с применением однократных и многократных доз.

Лекарственные взаимодействия

Какого-либо клинически значимого лекарственного взаимодействия в ходе исследований по применению азилсартана медоксомила или азилсартана в комбинации с амлодипином, антацидными ЛС, хлорталидоном, дигоксином, флуконазолом, глибуридом, кетоконазолом, метформином, пиоглитазоном и варфарином, не наблюдалось. Следовательно, азилсартана медоксомил можно применять одновременно с данными ЛС.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Исследований по оценке канцерогенного и мутагенного потенциала или влияния на фертильность для комбинации азилсартана медоксомил + хлорталидон или только для хлорталидона не проводилось. Однако такие исследования проводились для азилсартана медоксомила, азилсартана и метаболита M2.

Канцерогенность. Азилсартана медоксомил не проявлял признаков наличия канцерогенного потенциала в ходе 26-недельного исследования на трансгенных мышах (Tg.rasH2) и 2-летнего исследования на крысах. Введение самых высоких исследуемых доз (450 мг/кг/сут азилсартана медоксомила у мышей и 600 мг/кг/сут азилсартана медоксомила у крыс) приводило к показателям экспозиции азилсартана, в 12 раз (у мышей) и 27 раз (у крыс) превышающих средние показатели экспозиции азилсартана у человека при применении МРДЧ (80 мг/су азилсартана медоксомилат). Метаболит M2 не проявлял признаков наличия канцерогенного потенциала в ходе 26-недельного исследования на мышах Tg.rasH2 и 2-летнего исследования на крысах. Введение самых высоких исследуемых доз (приблизительно 8000 мг/кг/сут M2 (самцам) и 11000 мг/кг/сут M2 (самкам) у мышей и 1000 мг/кг/сут M2 (самцам) и до 3000 мг/кг/сут M2 (самкам) у крыс) приводило к показателям экспозиции, которые в среднем примерно в 30 раз (у мышей) и 7 раз (у крыс) превышали средние показатели экспозиции метаболита M2 у человека при МРДЧ.

Мутагенность. Хлорталидон не продемонстрировал наличия мутагенного потенциала в нецитотоксичных концентрациях и считается, что он не представляет мутагенного риска для человека.

Азилсартана медоксомил, азилсартан и метаболит M2 продемонстрировали положительные результаты в цитогенетическом анализе на выявление структурных аберраций на клетках легких китайского хомячка. В этом анализе структурные хромосомные аберрации наблюдались у пролекарства, азилсартана медоксомила, при отсутствии метаболической активации. Азилсартан — активная часть молекулы ДВ, также продемонстрировал положительный результат в этом анализе как в присутствии метаболической активации, так и при ее отсутствии. Основной метаболит у человека — M2, также продемонстрировал положительный результат в этом анализе в течение 24-часового анализа при отсутствии метаболической активации.

Азилсартана медоксомил, азилсартан и метаболит M2 не продемонстрировали наличия генотоксического потенциала в тесте Эймса на выявление обратных бактериальных мутаций с использованием бактерий вида Salmonella typhimurium и Escherichia coli, in vitro тесте на выявление прямых мутации на клетках яичников китайского хомячка, in vitro анализе на генные мутации на клетках лимфомы мышей (tk), ex vivo анализе внепланового синтеза ДНК и in vivo в микроядерном тесте на клетках костного мозга мышей и/или крыс.

Нарушение фертильности. Применение хлорталидона в дозе 100 мг/кг не оказывало влияния на фертильность у крыс.

Азилсартана медоксомил не оказывал влияния на фертильность самцов и самок крыс при пероральном введении в дозах до 1000 мг азилсартана медоксомила/кг/сут (6000 мг/м² (приблизительно в 122 раза превышающих МРДЧ 80 мг азилсартана медоксомила/60 кг в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²). Также не наблюдалось его влияния на фертильность у крыс при дозах до 3000 мг/кг/сут M2.

Клинические исследования

Антигипертензивное действие комбинации азилсартана медоксомил + хлорталидон было продемонстрировано в общей сложности в ходе 5 рандомизированных контролируемых исследований, которые включали 4 двойных слепых контролируемых по ДВ исследования и 1 открытое долгосрочное исследование, контролируемое по ДВ. Продолжительность исследований варьировала от 8 нед до 12 мес, а диапазон применяемых доз составлял от 20/12,5 до 80/25 мг (азилсартана медоксомил/хлорталидон) 1 раз/сут. В общей сложности в исследованиях приняли участие 5310 пациентов (3082 получали терапию комбинацией азилсартана медоксомила/хлорталидона и 2228 — ДВ сравнения) с АГ средней или тяжелой степени. Средний возраст рандомизированных пациентов составлял 57 лет; 52% пациентов были мужского пола; 72% пациентов были европеоидами, 21% — негроидами; 15% пациентов страдали сахарным диабетом; 70% пациентов имели почечную недостаточность легкой или средней степени тяжести; средний показатель ИМТ составлял 31,6 кг/м².

В ходе 8-недельного многоцентрового рандомизированного двойного слепого контролируемого по ДВ исследования с параллельными группами по оценке влияния различных факторов, проведенного среди пациентов с АГ средней и тяжелой степени, сравнивали эффективность терапии комбинацией азилсартана медоксомил + хлорталидона для контроля показателей АД с монотерапией соответствующими ДВ. В исследовании 1714 пациентов с показателями сАД от 160 до 190 мм рт. ст. (средний показатель 165 мм рт. ст.) на исходном уровне и показателями дАД <119 мм рт. ст. (средний показатель 95 мм рт. ст.) на исходном уровне были рандомизированы в одну из 11 групп лечения.

Применение азилсартана медоксомила и хлорталидона в 6 дозовых комбинациях (азилсартана медоксомил в дозах 20, 40 или 80 мг, хлорталидон в дозах 12,5 или 25 мг) привело к статистически значимому снижению показателей сАД и дАД, определяемых на основании результатов амбулаторного мониторинга показателей АД (см. таблицу 1) и клинических показателей (таблица 2) при минимальном уровне концентрации (C_trough), по сравнению с монотерапией соответствующими ДВ. Снижение клинических показателей АД оказалось более выраженным по сравнению с таковым, наблюдаемым при проведении амбулаторного мониторинга, поскольку в первом случае учитывался эффект плацебо, который не измерялся напрямую. Наиболее выраженный антигипертензивный эффект при применении комбинации азилсартана медоксомил + хлорталидон наблюдался в течение 1–2 нед после начала терапии. Гипотензивный эффект сохранялся в течение 24 ч.

Таблица 1

Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем показателей сАД/дАД (мм рт. ст.), определяемых с помощью амбулаторного мониторинга показателей АД при минимальном уровне концентрации (C_trough) (через 22–24 ч после приема ДВ) на 8-й нед (комбинированная терапия по сравнению с монотерапией)

Таблица 2

Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем клинических показателей сАД/дАД (мм рт. ст.) на 8-й нед (комбинированная терапия по сравнению с монотерапией)

Возраст, пол и расовая принадлежность пациентов не оказывали влияния на эффективность комбинации азилсартана медоксомил + хлорталидон в снижении показателей АД.

Применение комбинации азилсартана медоксомил + хлорталидон оказалось эффективным у пациентов негроидной расы (обычно с низким уровнем ренина).

В ходе 12-недельного двойного слепого исследовании с принудительным титрованием дозы терапия комбинацией азилсартан медоксомил + хлорталидон в дозе 40+25 мг статистически превосходила (p<0,001) терапию комбинацией олмесартана медоксомил + гидрохлоротиазид в дозе 40+25 мг в снижении показателей сАД у пациентов с АГ средней и тяжелой степени (таблица 3). Аналогичные результаты наблюдались во всех подгруппах, включая возраст, пол и расовую принадлежность пациентов.

Таблица 3

Среднее изменение показателей сАД/дАД (мм рт. ст.) на 12-й нед

Снижение показателей АД, измеряемых с помощью амбулаторного мониторинга, было белее эффективным при применении комбинации азилсартана медоксомил + хлорталидон по сравнению с таковым при применении комбинации олмесартана медоксомил + гидрохлоротиазид в течение каждого часа 24-часового периода между приемами дозы.

Сердечно-сосудистые исходы

Исследований по применению комбинации азилсартана медоксомил + хлорталидон, демонстрирующих снижение сердечно-сосудистого риска у пациентов с АГ, не проводилось. Однако результаты исследований по применению хлорталидона и как минимум одного ЛС, фармакологически сходного с азилсартана медоксомилом, продемонстрировали преимущества такой терапии.

Комбинация азилсартана медоксомил + хлорталидон показана для лечения АГ, снижения показателей АД.

Возможно применение комбинации азилсартана медоксомил + хлорталидон у пациентов, не достигших адекватного контроля показателей АД при проведении монотерапии.

Возможно применение комбинации азилсартана медоксомил + хлорталидон в качестве начальной терапии, если пациенту, потребуется терапия несколькими ЛС для достижения целевых показателей АД.

Снижение АД уменьшает риск фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий, в первую очередь инсультов и инфарктов миокарда. Эти преимущества были отмечены в ходе контролируемых исследований антигипертензивных ЛС из широкого спектра фармакологических классов, включая тиазидоподобные диуретики, такие как хлорталидон, и блокаторы рецепторов ангиотензина, такие как азилсартана медоксомил. Контролируемых исследований для оценки снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений при применении фиксированной комбинации азилсартана медоксомил + хлорталидон не проводилось.

Контроль повышенного АД должен являться частью комплексного мониторинга риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, включая при необходимости контроль уровня липидов, лечение сахарного диабета, проведение антитромботической терапии, отказ от курения, физические нагрузки и ограничение потребления натрия. Многим пациентам требуется терапия не одним, а несколькими ЛС для достижения целевых показателей АД.

Для получения конкретных рекомендаций по целям и лечению высокого АД следует обратиться к опубликованным руководствам, например к Национальной образовательной программе по проблемам высокого АД из руководства Объединенного национального комитета по профилактике, выявлению, оценке и лечению высокого АД (National High Blood Pressure Education Program’s Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure).

В ходе рандомизированных контролируемых исследований применения многочисленных антигипертензивные ЛС, относящихся к разным фармакологическим классам и обладающих различными механизмами действия, продемонстрирована способность снижать сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, и, на основании этого, можно сделать вывод, что именно способность снижать АД, а не какое-либо другое фармакологическое свойство этих ЛС в значительной степени определяет данные преимущества. Самым значительным и наиболее стабильным положительным эффектом от применения сердечно-сосудистых ЛС было снижение риска инсульта, но также регулярно отмечалось снижение частоты развития инфаркта миокарда и наступления смерти по причине сердечно-сосудистых заболеваний.

Повышенное сАД или дАД приводят к увеличению сердечно-сосудистого риска, причем увеличение абсолютного риска больше при более высоком АД, поэтому даже умеренное снижение тяжелой АГ может принести существенную пользу. Снижение относительного риска при снижении АД сходно в популяциях пациентов с разным абсолютным риском, поэтому абсолютная польза будет больше у пациентов, которые находятся в группе более высокого риска, независимо от вида АГ (например, у пациентов с сахарным диабетом или гиперлипидемией), и ожидается, что такие пациенты получат больше пользы от более эффективного лечения, направленного на достижение более низких показателей АД.

Некоторые антигипертензивные ЛС оказывают меньшее влияние на показатели АД (в качестве монотерапии) у пациентов негроидной расы; однако влияние комбинации азилсартана медоксомил + хлорталидон на показатели АД у пациентов негроидной расы аналогично таковому у пациентов других рас. Многие антигипертензивные ЛС имеют дополнительные одобренные показания и эффекты (например, при стенокардии, сердечной недостаточности или диабетической нефропатии). Данными соображениями следует руководствоваться при выборе терапии.

Выбор комбинации азилсартана медоксомил + хлорталидон в качестве начальной терапии АГ должен быть основан на оценке ожидаемой пользы и потенциального риска, включая переносимость пациентом начальной дозы комбинации азилсартана медоксомил + хлорталидон.

Пациенты с АГ от средней до тяжелой степени подвержены относительно высокому риску возникновения сердечно-сосудистых событий (например, инсульта, инфаркта и сердечной недостаточности), почечной недостаточности и проблем со зрением, поэтому ее своевременное лечение является клинически значимым. При выборе начальной терапии АГ следует учитывать исходные показатели АД пациента, целевые показатели и возрастающую вероятность достижения целевых показателей при применении комбинации ДВ, такой как комбинация азилсартана медоксомил + хлорталидон, по сравнению с монотерапией. Индивидуальные целевые показатели АД могут варьировать в зависимости от факторов риска пациента.

Результаты 8-недельного, контролируемого по ДВ, исследования по оценке влияния различных факторов, позволяют оценить вероятность достижения целевых показателей АД при применении комбинации азилсартана медоксомил + хлорталидон по сравнению с монотерапией азилсартана медоксомилом или хлорталидоном (см. Клинические исследования).

Применение комбинации азилсартана медоксомил + хлорталидон противопоказано у пациентов с анурией (см. «Меры предосторожности»).

Не следует назначать комбинацию азилсартана медоксомил + хлорталидон одновременно с ЛС, содержащими алискирен, пациентам с сахарным диабетом (см. «Взаимодействие»).

Беременность

Обзор рисков

Фиксированная комбинация азилсартана медоксомил + хлорталидон может оказывать негативное влияние на плод при применении у женщин в период беременности.

Применение во II и III триместрах беременности ЛС, оказывающих действие на ренин-ангиотензиновую систему, снижает функцию почек плода и повышает заболеваемость и смертность плода и новорожденных (см. Рассмотрение клинической значимости). Согласно результатам большинства эпидемиологических исследований, изучавших патологии развития плода после применения антигипертензивных ЛС в I триместре беременности, не было выявлено различий между ЛС, оказывающими действие на ренин-ангиотензиновую систему, и другими антигипертензивными ЛС.

При подтверждении беременности применение комбинации азилсартана медоксомил + хлорталидон следует как можно скорее прекратить.

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша для указанной популяции неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врожденных пороков развития, выкидыша или других неблагоприятных исходов. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Рассмотрение клинической значимости

Связанный с заболеванием риск для матери и/или эмбриона/плода. АГ во время беременности повышает риск развития преэклампсии, гестационного диабета, наступления преждевременных родов и возникновения осложнений при родах (например, необходимость кесарева сечения и послеродовое кровотечение). АГ повышает риск задержки внутриутробного развития плода и внутриутробной гибели плода. Беременные женщины с АГ должны находиться под тщательным медицинским наблюдением и получать соответствующее лечение.

Побочные эффекты у плода/новорожденного. Возникновение олигогидроамниона у беременных женщин, получающих во II и III триместрах беременности терапию ЛС, оказывающими действие на ренин-ангиотензиновую систему, может стать причиной следующих осложнений: снижение функции почек плода, приводящее к анурии и почечной недостаточности, развитие гипоплазии легких плода, деформаций скелета, включая гипоплазию костей черепа, артериальной гипотензии и наступление смерти.

Рекомендуется проводить периодические УЗИ для оценки интраамниотического пространства. В зависимости от срока беременности может быть целесообразным проведение тестов на токсичность для плода. Однако пациенткам и лечащим врачам следует знать, что олигогидроамнион может проявиться уже только при наличии необратимых повреждений у плода.

Новорожденных, подвергавшихся внутриутробно воздействию комбинации азилсартана медоксомил + хлорталидон, следует тщательно обследовать на предмет наличия артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии. При возникновении олигурии или артериальной гипотензии у таких новорожденных, следует направить усилия на поддержание АД и почечной перфузии. В качестве средства для купирования артериальной гипотензии и/или замещения нарушенной функции почек может потребоваться проведение обменного переливания крови или диализа.

Хлорталидон

Тиазиды проникают через плацентарный барьер; их применение во время беременности ассоциируется с риском развития желтухи у плода или новорожденного, тромбоцитопении и, возможно, других побочных эффектов, которые наблюдались у взрослых.

Данные, полученные на животных

Азилсартана медоксомил + хлорталидон. Профили безопасности были установлены отдельно для азилсартана медоксомила и хлорталидона, применяемых в качестве монотерапии. Для изучения токсикологического профиля комбинации азилсартана медоксомил + хлорталидон было проведено 13-недельное исследование по оценке токсичности многократных доз на крысах. Результаты этого исследования показали, что комбинированное применение азилсартана медоксомила, метаболита М2 и хлорталидона приводило к повышению показателей экспозиции хлорталидона.

Обусловленная фармакологическими свойствами токсичность, включая подавление прироста массы тела и снижение потребления пищи у самцов крыс, а также повышение уровня азота мочевины в крови у крыс обоего пола, усиливалась при одновременном применении азилсартана медоксомила, метаболита М2 и хлорталидона. За исключением этих результатов, в ходе данного исследования каких-либо токсикологических синергических эффектов не наблюдалось.

В ходе исследования эмбриофетального развития, проведенного на крысах, не наблюдалось каких-либо тератогенных эффектов или повышения смертности плодов в пометах самок, которым одновременно вводили азилсартана медоксомил, метаболит M2 и хлорталидон в токсичных для самок дозах.

Азилсартана медоксомил. Репродуктивная токсикология: в ходе исследований пери- и постнатального развития, проведенных на крысах, наблюдалось неблагоприятное влияние на жизнеспособность потомства, задержка прорезывания резцов и расширение почечной лоханки одновременно с гидронефрозом при введении азилсартана медоксомила беременным и лактирующим крысам в дозе, в 1,2 раза превышающей МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²). Результаты исследований репродуктивной токсичности показали, что азилсартана медоксомил не оказывал тератогенного действия при пероральном введении в дозах до 1000 мг/кг/сут азилсартана медоксомила беременным крысам (в 122 раза превышающих МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²) или в дозах до 50 мг/кг/сут азилсартана медоксомила беременным кроликам (в 12 раз превышающих МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²). Метаболит M2 также не оказывал тератогенного действия у крыс и кроликов при дозах до 3000 мг/кг/сут M2. Азилсартан проникал через плацентарный барьер и распределялся в тканях плодов беременных крыс, а также выделялся в молоко лактирующих крыс.

Хлорталидон. Репродуктивная токсикология: исследования репродуктивной токсичности проводились на крысах и кроликах с применением доз, до 420 раз превышающих дозу для человека, и их результаты не выявили признаков негативного влияния на плод. Тиазиды проникают через плацентарный барьер и обнаруживаются в пуповинной крови.

Период лактации

Обзор рисков

Информация о присутствии азилсартана в женском грудном молоке, его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или выработку молока, отсутствует. Азилсартан присутствует в молоке лактирующих крыс. Тиазидоподобные диуретики, такие как хлорталидон, выделяются с женским грудным молоком. В связи с возможностью развития побочных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, следует рекомендовать женщинам отказаться от грудного вскармливания во время терапии комбинацией азилсартана медоксомил + хлорталидон.

Следующие возможные побочные эффекты, связанные с применением комбинации азилсартана медоксомил + хлорталидон, азилсартана медоксомила, хлорталидона и аналогичных ЛС, более подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- токсичность для плода;

- артериальная гипотензия у пациентов со сниженным объемом межклеточной жидкости или дефицитом соли в организме;

- нарушение функции почек;

- гипокалиемия;

- гиперурикемия.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Безопасность применения комбинации азилсартана медоксомил + хлорталидон оценивали у более 3900 пациентов с АГ; более 700 пациентов получали терапию в течение по крайней мере 6 мес, а более 280 — в течение не менее 1 года. Побочные эффекты, как правило, были преходящими и легкой степени тяжести.

Данные по часто возникавшим побочным эффектам, наблюдавшимся по крайней мере у 2% пациентов, получавших терапию комбинацией азилсартана медоксомил + хлорталидон в рамках 8-недельного исследования по оценке влияния различных факторов, и с более высокой частотой, чем при применении азилсартана медоксомила или хлорталидона в качестве монотерапии, приведены в таблице 4.

Таблица 4

Побочные эффекты, возникавшие с частотой ≥2% у пациентов, получавших терапию комбинацией азилсартана медоксомил + хлорталидон, и с более высокой частотой, чем при применении азилсартана медоксомила или хлорталидона в качестве монотерапии

Артериальная гипотензия и обмороки наблюдались соответственно у 1,7% и 0,3% пациентов, получавших терапию комбинацией азилсартана медоксомил + хлорталидон.

Прекращение терапии в рамках исследования по причине возникновения побочных эффектов произошло у 8,3% пациентов, получавших терапию комбинацией азилсартана медоксомил + хлорталидон в рекомендуемых дозах, по сравнению с 3,2% пациентов, получавших монотерапию азилсартана медоксомилом, и 3,2% пациентов, получавших монотерапию хлорталидоном. Наиболее часто причиной прекращения терапии комбинацией азилсартана медоксомил + хлорталидон являлись повышение уровня креатинина в сыворотке крови (3,6%) и головокружение (2,3%).

Профиль побочных эффектов, полученный в результате 52-недельной открытой комбинированной терапии азилсартана медоксомилом и хлорталидоном, был аналогичен таковому, наблюдавшемуся в ходе двойных слепых исследований, контролируемых по ДВ.

В ходе 3 двойных слепых контролируемых по ДВ исследований по подбору оптимальной дозы, в которых дозу комбинации азилсартана медоксомил + хлорталидон поэтапно повышали до более высоких доз, побочные эффекты и случаи прекращение терапии по причине возникновения побочных эффектов наблюдались с более низкой частотой, чем в ходе исследования по оценке влияния различных факторов с применением фиксированной дозы.

Азилсартана медоксомил

В общей сложности в выборку по оценке безопасности были включены 4814 пациентов, получавших терапию азилсартана медоксомилом в дозах 20, 40 или 80 мг в рамках клинических исследований. Исследование включало 1704 пациента, получавшего терапию в течение не менее 6 мес, из них 588 — в течение не менее 1 года. В целом побочные эффекты были легкой степени тяжести, не зависели от дозы и были сходны независимо от возраста, пола и расовой принадлежности пациентов.

Ниже перечислены побочные эффекты, вероятно, связанные с применением ДВ, о которых сообщалось с частотой ≥0,3% и чаще, чем при применении плацебо, у более чем 3300 пациентов, получавших терапию азилсартана медоксомилом в рамках контролируемых исследований.

Со стороны ЖКТ: диарея, тошнота.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: астения, повышенная утомляемость.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: мышечные спазмы.

Со стороны нервной системы: головокружение, постуральное головокружение.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель.

Хлорталидон

В ходе клинических исследований по применению хлорталидона наблюдались следующие побочные эффекты: кожная сыпь, головная боль, головокружение, расстройство ЖКТ и повышение уровня мочевой кислоты и Хс.

Результаты клинических лабораторных исследований при применении комбинации азилсартана медоксомил + хлорталидон. В ходе исследования по оценке влияния различных факторов клинически значимые изменения показателей стандартных лабораторных параметров при применении комбинации азилсартана медоксомил + хлорталидон в рекомендуемых дозах наблюдались нечасто.

Показатели функции почек. Частота последовательных повышений уровня креатинина на ≥50% по сравнению с исходным уровнем и >ВГН составляла 2,0% у пациентов, получавших терапию комбинацией азилсартана медоксомил + хлорталидон в рекомендуемых дозах, по сравнению с 0,4% и 0,3% соответственно при применении азилсартана медоксомила и хлорталидона в качестве монотерапии.

Среднее повышение уровня азота мочевины в крови наблюдалось при применении комбинации азилсартана медоксомил + хлорталидон и составляло 5,3 мг/дл по сравнению с 1,5 и 2,5 мг/дл соответственно при применении азилсартана медоксомила и хлорталидона в качестве монотерапии.

Данные пострегистрационного периода

Следующие побочные эффекты были выявлены в ходе пострегистрационного периода применения фиксированной комбинации азилсартана медоксомил + хлорталидон:

- потеря сознания;

- кожный зуд;

- ангионевротический отек.

Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием комбинированного ЛС.

НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2

У пациентов пожилого возраста, со сниженным объемом межклеточной жидкости (в т.ч. получающих терапию диуретиками) или с нарушениями функции почек одновременное применение НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, с АРА II, включая азилсартан, может привести к ухудшению функции почек, включая возможную острую почечную недостаточность. Такие побочные эффекты обычно обратимы. Следует проводить периодический контроль функции почек у пациентов, получающих терапию комбинацией азилсартана медоксомил + хлорталидон одновременно с НПВС.

Применение НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, может снижать антигипертензивный эффект комбинации азилсартана медоксомил + хлорталидон.

Двойная блокада ренин-ангиотензиновой системы

Двойная блокада ренин-ангиотензиновой системы блокаторами рецепторов ангиотензина, ингибиторами АПФ или алискиреном ассоциируется с повышенным риском развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушений функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с монотерапией. Большинство пациентов, получающих комбинированную терапию двумя ингибиторами ренин-ангиотензиновой системы, не имеют каких-либо дополнительных преимуществ по сравнению с монотерапией. В целом следует избегать одновременного применения различных ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы. Следует тщательно контролировать показатели АД, функцию почек и содержание электролитов у пациентов, получающих терапию фиксированной комбинацией азилсартана медоксомил + хлорталидон и другими ЛС, оказывающими действие на ренин-ангиотензиновую систему.

Не рекомендуется одновременное применение алискирена с комбинацией азилсартана медоксомил + хлорталидон у пациентов с сахарным диабетом. Следует избегать одновременного применения алискирена с комбинацией азилсартана медоксомил + хлорталидон у пациентов с почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин).

Препараты лития

Сообщалось о повышении концентрации лития в сыворотке крови и симптомах токсичности лития при одновременном применении лития с АРА II. Применение диуретиков, таких как хлорталидон, снижает почечный клиренс лития. Следует контролировать концентрацию лития в сыворотке крови при одновременном применении таких ЛС.

Имеющиеся данные о передозировке у человека ограничены.

Азилсартана медоксомил. Имеющиеся данные о передозировке у человека ограничены. В ходе контролируемых клинических исследований с участием здоровых добровольцев, которые принимали азилсартана медоксомил в дозе до 320 мг 1 раз/сут в течение 7 дней, наблюдалась хорошая переносимость. В случае передозировки следует проводить поддерживающую терапию в соответствии с клиническим состоянием пациента. Азилсартан не поддается диализу.

Хлорталидон. Симптомы острой передозировки включают тошноту, слабость, головокружение и нарушения баланса электролитов. У мышей и крыс при пероральном введении доза LD₅₀ хлорталидона составляла более 25000 мг/кг. Минимальная летальная доза для человека не установлена. Специфического антидота не существует, но рекомендуется промывание желудка с последующим проведением поддерживающей терапии. При необходимости она может включать в/в введение физиологического раствора декстрозы с калием, применяемого с осторожностью.

Перорально.

Рекомендуемая начальная доза комбинации азилсартана медоксомил + хлорталидон составляет 40+12,5 мг, перорально, 1 раз/сут. Наиболее выраженный антигипертензивный эффект достигается в течение 1–2 нед. При необходимости для достижения целевых показателей АД дозу можно увеличить до 40+25 мг через 2–4 нед терапии. Вероятно, применение комбинации азилсартана медоксомил + хлорталидон в дозах выше 40+25 мг, нецелесообразно.

Пациентам, получающим терапию титрованными дозами отдельных компонентов (азилсартана медоксомила и хлорталидона), можно назначить терапию комбинацией азилсартана медоксомил + хлорталидон в соответствующей дозе.

При необходимости комбинацию азилсартана медоксомил + хлорталидон можно применять одновременно с другими антигипертензивными ЛС.

Токсичность для плода

Азилсартана медоксомил. Фиксированная комбинация азилсартана медоксомил + хлорталидон может оказывать негативное влияние на плод при применении у женщин в период беременности. Применение ЛС, оказывающих действие на ренин-ангиотензиновую систему, во II и III триместрах беременности снижает функцию почек плода и повышает заболеваемость и смертность плода и новорожденных. Возникающий в результате олигогидрамнион может быть связан с развитием гипоплазии легких плода и деформациями скелета. Потенциальные побочные эффекты у новорожденных включают гипоплазию костей черепа, анурию, артериальную гипотензию, почечную недостаточность и летальный исход. При подтверждении беременности применение комбинации азилсартана медоксомил + хлорталидон следует как можно скорее прекратить (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Хлорталидон. Тиазиды проникают через плацентарный барьер и обнаруживаются в пуповинной крови. Побочные эффекты включают развитие желтухи у плода или новорожденного и тромбоцитопению.

Артериальная гипотензия у пациентов со сниженным объемом межклеточной жидкости или дефицитом соли в организме

Среди пациентов с активированной ренин-ангиотензиновой системой, таких как пациенты со сниженным объемом межклеточной жидкости или дефицитом соли в организме (например, получающих терапию высокими дозами диуретиков), после начала терапии комбинацией азилсартана медоксомил + хлорталидон может возникнуть симптоматическая артериальная гипотензия. У таких пациентов не рекомендуется начинать терапию более чем одним ЛС; поэтому перед началом терапии комбинацией азилсартана медоксомил + хлорталидон величину объема следует скорректировать.

В случае возникновения артериальной гипотензии пациента следует уложить на спину и при необходимости провести в/в инфузию физиологического раствора. Преходящая гипотензивная реакция не является противопоказанием к проведению дальнейшего лечения, которое, обычно, можно продолжить (без каких-либо последствий/осложнений) после стабилизации показателей АД.

Нарушение функции почек

Следует контролировать пациентов с почечной недостаточностью на предмет ухудшения состояния функции почек. При выраженном прогрессировании почечной недостаточности следует рассмотреть возможность временного или окончательного прекращения терапии комбинацией азилсартана медоксомил + хлорталидон.

Азилсартана медоксомил. Вследствие ингибирования ренин-ангиотензиновой системы у предрасположенных пациентов, получающих терапию комбинацией азилсартана медоксомил + хлорталидон, могут наблюдаться изменения функции почек. У пациентов, у которых функция почек может зависеть от активности ренин-ангиотензиновой системы (например, пациентов с тяжелой застойной сердечной недостаточностью, со стенозом почечной артерии или сниженным объемом межклеточной жидкости), терапия ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина ассоциировалась с развитием олигурии или прогрессирующей азотемии, а в редких случаях — с развитием острой почечной недостаточности и наступлением смерти. Подобные результаты могут наблюдаться и у пациентов, получающих терапию комбинацией азилсартана медоксомил + хлорталидон (см. Особые группы пациентов, «Взаимодействие» и «Фармакология»).

В ходе исследований по применению ингибиторов АПФ у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий сообщалось о повышении уровня креатинина в сыворотке крови или азота мочевины в крови. Длительной терапии азилсартана медоксомилом у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий не проводилось, но следует ожидать сходных результатов.

Хлорталидон. У пациентов с заболеваниями почек применение хлорталидона может спровоцировать развитие азотемии. При выраженном прогрессировании почечной недостаточности, на которое указывает повышение уровня азота мочевины в крови, следует рассмотреть возможность временного или окончательного прекращения терапии диуретиками.

Нарушение баланса электролитов в сыворотке крови

Тиазидные диуретики могут вызывать гипонатриемию и гипокалиемию. ЛС, ингибирующие ренин-ангиотензиновую систему, могут вызывать гиперкалиемию. Гипокалиемия является дозозависимым побочным эффектом, который может возникнуть при применении хлорталидона. Одновременное применение сердечных гликозидов может усилить побочные эффекты, обусловленные гипокалиемией. Необходим периодический контроль уровня электролитов в сыворотке крови.

Применение комбинации азилсартана медоксомил + хлорталидон уменьшает гипокалиемию, ассоциированную с хлорталидоном. У пациентов с нормальным уровнем калия до начала терапии, у 1,7% пациентов, получавших терапию комбинацией азилсартана медоксомил + хлорталидон, у 0,9% пациентов, получавших монотерапию азилсартана медоксомилом, и у 13,4% пациентов, получавших монотерапию хлорталидоном, наблюдалось снижение уровня калия (до менее 3,4 ммоль/л).

Гиперурикемия

У некоторых пациентов, получающих терапию хлорталидоном или другими тиазидными диуретиками, могут наблюдаться гиперурикемия или ускоренное развитие подагры.

Особые группы пациентов

Дети и подростки. Безопасность и эффективность применения комбинации азилсартана медоксомил + хлорталидон у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Пожилой возраст. При применении комбинации азилсартана медоксомил + хлорталидон у пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется. Из общего числа пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях по применению комбинации азилсартана медоксомил + хлорталидон, 24% пациентов были в возрасте 65 лет и старше, а 5,7% — в возрасте 75 лет и старше. Каких-либо общих различий в безопасности и эффективности применения комбинации азилсартана медоксомил + хлорталидон между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами выявлено не было, однако нельзя исключать более высокую чувствительность некоторых пациентов пожилого возраста (см. «Фармакология»).

Почечная недостаточность. Безопасность и эффективность применения комбинации азилсартана медоксомил + хлорталидон у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (расчетная СКФ <30 мл/мин/1,73 м²) не установлены. Пациентам с почечной недостаточностью легкой (расчетная СКФ 60–90 мл/мин/1,73 м²) или средней (расчетная СКФ 30–60 мл/мин/1,73 м²) степени тяжести коррекция дозы не требуется.

Хлорталидон может спровоцировать развитие азотемии.

Печеночная недостаточность. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Применение азилсартана медоксомила у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени не изучалось (см. «Фармакология»).

У пациентов с нарушениями функции печени или прогрессирующим заболеванием печени незначительные изменения водно-электролитного баланса могут спровоцировать развитие печеночной комы.

rxlist.com, 2025.