Авакопан (Avacopanum) описание

• Русское название
• Английское название
• Латинское название
• Химическое название
• Брутто формула
• Фармакологическая группа вещества Авакопан
• Нозологическая классификация
• Код CAS
• Фармакологическое действие
• Характеристика
• Фармакология
• Применение вещества Авакопан
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Способ применения и дозы
• Побочные действия вещества Авакопан
• Взаимодействие
• Передозировка
• Меры предосторожности
• Источники информации
• Список препаратов с Авакопан

Авакопан является антагонистом рецептора компонента системы комплемента C5a (C5aR). Авакопан является хиральной молекулой, содержащей два стереоцентра.

Авакопан представляет собой кристаллическое вещество от белого до бледно-желтого цвета, которое растворимо в органических растворителях и практически нерастворимо в воде.

Молекулярная масса: 582 Да.

Механизм действия

Авакопан является антагонистом C5aR, который ингибирует взаимодействие между C5aR и анафилатоксином C5a. Авакопан блокирует опосредованную C5a активацию и миграцию нейтрофилов. Точный механизм терапевтического действия авакопана у пациентов с ANCA-ассоциированным васкулитом (васкулит, ассоциированный с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами; ANCA) до конца не установлен.

Фармакодинамика

Авакопан блокирует индуцированную C5a апрегуляцию CD11b (интегрин альфа М) на нейтрофилах, взятых у людей, получавших терапию авакопаном. Клиническая значимость фармакодинамического эффекта неясна.

Электрофизиология сердца

При применении в одобренной рекомендуемой дозе авакопан не удлиняет интервал QT в какой-либо клинически значимой степени.

Фармакокинетика

Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с ANCA-ассоциированным васкулитом, получающих терапию авакопаном в дозе 30 мг 2 раза/сут, средние показатели экспозиции авакопана в плазме крови в равновесном состоянии составляют (3466±1921) нг·ч/мл для AUC_0–12 и (349±169) нг/мл для C_max. Равновесного состояния показатели авакопана в плазме крови достигают через 13 нед и приблизительно 4-кратной кумуляцией.

Всасывание

При одновременном применении авакопана (в виде капсул) в дозе 30 мг с высококалорийной пищей с высоким содержанием жиров показатели AUC и C_max авакопана повышаются приблизительно на 72% и 8% соответственно, а T_max увеличивается приблизительно на 4 ч (с 2,0 до 6,0 ч).

Распределение

Связывание авакопана и его метаболита М1 с белками плазмы крови (например, с альбумином и α₁-кислым гликопротеином) составляет более 99,9%. Кажущийся V_d авакопана по оценкам составляет 345 л.

Элиминация

Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, расчетный показатель кажущегося общего клиренса авакопана (CL/F) составляет 16,3 л/ч. У здоровых добровольцев после приема однократной дозы 30 мг авакопана с пищей средние показатели T_1/2 авакопана и метаболита М1 составляют 97,6 ч и 55,6 ч соответственно.

Метаболизм. Изофермент CYP3A4 является основным ферментом, определяющим клиренс авакопана, а также образование и клиренс основного циркулирующего метаболита М1 — моногидроксилированного авакопана. В плазме крови метаболит М1 составляет ~12% от общего количества связанных с авакопаном веществ и обладает приблизительно такой же активностью в отношении C5aR, как и авакопан.

Выведение. Основным путем клиренса авакопана является метаболизм с последующим выведением метаболитов с калом. После перорального применения меченого радиоактивным изотопом авакопана около 77% и 10% радиоактивности выводилось соответственно с калом и мочой, а 7% и <0,1% от радиоактивной дозы выводилось соответственно с калом и мочой в неизмененном виде.

Особые группы пациентов

Каких-либо клинически значимых различий по показателям экспозиции авакопана и его метаболита М1 в плазме крови в зависимости от расы (европеоиды, пациенты азиатского происхождения, негроиды), пола (31% пациентов женского пола), возраста (диапазон: от 18 до 83 лет), массы тела (диапазон: от 40,3 до 174 кг) и состояния функции почек (на исходном уровне показатель расчетной СКФ составлял 14–170 мл/мин/1,73 м²) не наблюдалось.

Печеночная недостаточность. Печеночна недостаточность легкой (класс A по классификации Чайлд-Пью) или средней (класс B по классификации Чайлд-Пью) степени тяжести не оказывала клинически значимого влияния на показатели экспозиции авакопана и метаболита М1 в плазме крови. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести показатели AUC авакопана повышались на 12% и 12% соответственно, а показатели C_max снижались на 13% и 17% соответственно по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией печени. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести показатели AUC метаболита M1 повышались на 11% и 18% соответственно, а показатели C_max снижались на 5% и 16% соответственно по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией печени.

Применение авакопана у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс C по классификации Чайлд-Пью) не изучалось.

Исследования лекарственного взаимодействия

Влияние других ЛС на авакопан. Авакопан метаболизируется преимущественно при участии изофермента CYP3A4. Результаты in vitro исследований указывают на то, что авакопан не является субстратом эффлюксных транспортеров BCRP и P-gp, а также транспортеров поглощения OATP1B1 и OATP1B3. Метаболит M1 является субстратом P-gp, но не является субстратом эффлюксных транспортеров BCRP, а также транспортеров поглощения OATP1B1 и OATP1B3.

Обобщенные данные по результатам клинического исследования по оценке влияния одновременно применяемых ЛС на показатели экспозиции авакопана и метаболита M1 в плазме крови приведены в таблице 1.

Таблица 1

Изменение показателей фармакокинетических параметров авакопана и метаболита M1 в присутствии одновременно применяемых ЛС

¹Отношение для C_max и AUCпри сравнении одновременного применения ЛС с авакопаном и применения авакопана в качестве монопрепарата.

Ожидается, что ингибиторы протонной помпы, такие как омепразол, не будут оказывать клинически значимого влияния на показатели экспозиции авакопана в плазме крови.

Влияние авакопана на другие ЛС. Результаты in vitro исследований указывают на то, что авакопан не ингибирует изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6, а также не индуцирует изоферменты CYP1A2 и CYP2B6, но демонстрирует индукцию и зависящее от времени ингибирование изофермента CYP3A4. Результаты in vitro исследований указывают на то, что метаболит M1 не ингибирует изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19 и CYP2D6 и обладает низким потенциалом индукции изоферментов CYP3A4, CYP1A2 и CYP2B6, но может ингибировать изоферменты CYP2C9 и CYP3A4.

Согласно результатам in vitro исследований, авакопан и метаболит М1 не ингибируют транспортеры P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 и MATE2-K при клинически значимых концентрациях.

Обобщенные данные по результатам клинического исследования по оценке влияния авакопана на другие ЛС приведены в таблице 2.

Таблица 2

Изменение показателей фармакокинетических параметров одновременно применяемых ЛС в присутствии авакопана

¹Дозу авакопана принимали во время приема пищи. Показатели системной экспозиции авакопана представляют собой показатели терапевтической экспозиции в равновесном состоянии при дозе 30 мг 2 раза/сут в условиях приема одновременно с пищей.

²Дозу авакопана принимали натощак. Прием пищи по крайней мере в течение 2 ч после приема утренней дозы авакопана был запрещен. Показатели системной экспозиции авакопана была ниже показателей терапевтической экспозиции в равновесном состоянии при дозе 30 мг 2 раза/сут в условиях приема одновременно с пищей.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Канцерогенность. Исследования по оценке канцерогенного потенциала авакопана, продолжительностью 2 года, были проведены на крысах линии Sprague-Dawley и сирийских хомячках. Авакопан не продемонстрировал наличия какого-либо канцерогенного потенциала ни в ходе исследования на крысах, которым авакопан вводили перорально в дозах до 100 мг/кг/сут (приблизительно в 3 раза превышающих МРДЧ для взрослых пациентов, на основании показателей AUC), ни в ходе исследования на хомячках, которым авакопан вводили перорально в дозах до 100 мг/кг/сут (приблизительно в 6 раз превышающих МРДЧ для взрослых пациентов на основании показателей AUC).

Мутагенность. Авакопан не проявлял признаков наличия мутагенного или кластогенного потенциала в следующих тестах: in vitro тесте на выявление обратных бактериальных мутаций (тест Эймса), in vitro тесте на клетках лимфомы мышей и in vivo в микроядерном тесте на крысах.

Нарушение фертильности.У самцов и самок хомячков, которым авакопан вводили перорально в дозах до 1000 мг/кг/сут (приблизительно в 7 раз превышающих МРДЧ на основании показателей AUC), какого-либо влияния на фертильность и репродуктивную функцию не наблюдалось.

Клинические исследования

Эффективность и безопасность применения авакопана оценивали в ходе двойного слепого контролируемого по активному веществу сравнения исследования 3-й фазы (NCT02994927) с участием 330 пациентов с впервые диагностированным или рецидивирующим ANCA-ассоциированным васкулитом, которые были рандомизированы в соотношении 1:1 в одну из следующих групп лечения:

- группа терапии авакопаном (N=166): пациенты получали терапию авакопаном в дозе 30 мг 2 раза/сут в течение 52 нед и преднизон (в сравнении с плацебо) в течение 20 нед;

- группа терапии преднизоном (N=164): пациенты получали авакопан (в сравнении с плацебо) 2 раза/сут в течение 52 нед и терапию преднизоном (с постепенным снижением дозы с 60 мг/сут до 0 в течение 20 нед).

Все пациенты в обеих группах получали один из следующих стандартных режимов иммунодепрессивной терапии:

- циклофосфамид, в/в, в дозе 15 мг/кг, до максимальной дозы 1,2 г, 1 раз/2–3 нед в течение 13 нед с последующим применением (начиная с 15-й нед) азатиоприна, перорально, в дозе 1 мг/кг/сут с титрованием до 2 мг/кг/сут (или микофенолата мофетил в целевой дозе 2 г/сут, если применение азатиоприна было противопоказано);

- циклофосфамид, перорально, в дозе 2 мг/кг/сут (максимальная доза 200 мг/сут) в течение 14 нед с последующим применением (начиная с 15-й нед) азатиоприна в дозе 1 мг/кг/сут с титрованием до 2 мг/кг/сут (или микофенолата мофетил в целевой дозе 2 г/сут, если применение азатиоприна было противопоказано);

- ритуксимаб, в/в, в дозе 375 мг/м² 1 раз/нед в течение 4 нед без применения азатиоприна или микофенолата мофетила.

Применение глюкокортикоидов разрешалось в качестве премедикации при применении ритуксимаба для снижения частоты возникновения реакций гиперчувствительности; при постепенном снижении дозы после применяемых в период обследования глюкокортикоидов; при лечении персистирующего васкулита; при ухудшении течения васкулита или возникновении рецидива; а также по причинам, не связанным с васкулитом, таким как надпочечниковая недостаточность.

Рандомизация была стратифицирована по 3 факторам: впервые диагностированный или рецидивирующий ANCA-ассоциированный васкулит, ANCA-ассоциированный васкулит с положительным результатом анализа на выявление антител к протеиназе 3 или миелопероксидазе, а также стандартный режим иммунодепрессивной терапии. Основными конечными точками исследования являлись достижение ремиссии заболевания на 26-й нед и стойкой ремиссии заболевания на 52-й нед. Ремиссия заболевания определялась как достижение балла 0 по Бирмингемской шкале активности васкулита (Birmingham Vasculitis Activity Score, BVAS) и отсутствие применения глюкокортикоидов для лечения ANCA-ассоциированного васкулита в период с 22-й по 26-ю нед. Стойкая ремиссия определялась как наличие ремиссии на 26-й нед и на 52-й нед при отсутствии рецидива в период с 26-й по 52-ю нед. Ремиссия на 52-й нед определялась как балл 0 по шкале BVAS и отсутствие применения глюкокортикоидов для лечения ANCA-ассоциированного васкулита в период с 48-й по 52-ю нед. Рецидив определялся как возникновение 1 основного проявления, по крайней мере 3 второстепенных проявлений или 1 или 2 второстепенных проявлений по шкале BVAS в течение как минимум 2 последовательных посещений врача после достижения ремиссии (балл 0 по шкале BVAS).

Обе группы лечения были хорошо сбалансированы по исходным демографическим данным и характеристикам заболевания пациентов, принимавших участие в этом исследовании. Средний возраст пациентов составлял 60,9 года; большинство (56,4%) пациентов были мужского пола; 84,2% пациентов были европеоидами; 69,4% пациентов имели впервые диагностированное заболевание. 54,8% пациентов имели гранулематоз с полиангиитом (GPA), 45,2% — микроскопический полиангиит (MPA); антитела к протеиназе 3 или миелопероксидазе были выявлены у 43,0% и 57,0% пациентов соответственно. Средний балл по шкале BVAS составлял 16,2; у пациентов чаще всего наблюдались проявления по функциональному показателю почек (81,2%), общему показателю (68,2%), показателю лор-органов (уха/носа/горла) (43,6%) и показателю органов грудной клетки (43,0%). Приблизительно 65% пациентов получали терапию ритуксимабом, 31% — циклофосфамидом (в/в) и 4% — циклофосфамидом (перорально).

Достижение ремиссии на 26-й нед и стойкой ремиссии на 52-й нед

На 26-й нед ремиссии достигли 72,3% пациентов в группе терапии авакопаном и 70,1% пациентов в группе терапии преднизоном (разница между группами лечения: 3,4%; 95% ДИ: −6,0%; 12,8%). На 52-й нед значимо больший процент (65,7%) пациентов в группе терапии авакопаном имел стойкую ремиссию по сравнению с таковым (54,9%) в группе терапии преднизоном (см. таблицу 3).

Таблица 3

Достижение стойкой ремиссии на 52-й нед по результатам исследования 3-й фазы (выборка пациентов по назначенному лечению (ITT)

N = количество пациентов в анализируемой выборке для указанной группы лечения; n = количество пациентов с ремиссией заболевания; % = 100×n/N.

¹Двустороннее значение p суммарного балла (Agresti, 2013).

²Оценка на основе суммарного балла общей разницы в показателях ремиссии (Agresti, 2013) с использованием метода присваивания весу стратификации значения, обратного его дисперсии.

³Точный ДИ, рассчитанный по методу Клоппера-Пирсона.

⁴Доверительные интервалы шкалы Миеттинена-Нурминена для общей разницы в показателях ремиссии.

Авакопан показан в качестве адъювантной терапии в комбинации со стандартной терапией, включающей применение глюкокортикоидов, для лечения взрослых пациентов с активной формой ANCA-ассоциированного васкулита тяжелой степени (гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом). Проведение терапии авакопаном не исключает применение глюкокортикоидов.

Применение авакопана противопоказано у пациентов с тяжелыми реакциями гиперчувствительности на авакопан (см. «Меры предосторожности»).

Беременность

Обзор рисков. Каких-либо адекватных и хорошо контролируемых исследований для определения риска, связанного с применением авакопана у беременных женщин, не проводилось. Согласно результатам исследований репродуктивной функции на животных, в ходе которых беременным хомячкам и кроликам авакопан вводили перорально в период органогенеза, при показателях экспозиции, приблизительно в 5 раз превышающих таковые (для хомячков) и составляющих 0,6 от таковых (для кроликов) при МРДЧ 30 мг 2 раза/сут (на основании показателей AUC), какого-либо негативного влияния на плод не наблюдалось. Авакопан вызывал увеличение количества выкидышей у кроликов при показателях экспозиции, составляющих 0,6 от таковых при МРДЧ (см. Данные, полученные на животных).

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша для указанной популяции неизвестен. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Данные, полученные на животных. В ходе исследования эмбриофетального развития на беременных хомячках, которым авакопан вводили перорально в период органогенеза с 6-го по 12-й день беременности, при показателях экспозиции, в 5 раз превышающих таковые при МРДЧ (на основании показателей AUC при перорально вводимой дозе для самок 1000 мг/кг/сут), наблюдалось повышение частоты возникновения изменений скелета, описываемых как наличие дополнительных ребер. При показателях экспозиции, до 5 раз превышающих таковые при МРДЧ (на основании показателей AUC при перорально вводимой дозе для самок до 1000 мг/кг/сут), каких-либо структурных аномалий не наблюдалось.

В ходе исследования эмбриофетального развития на беременных кроликах, которым авакопан вводили перорально в период органогенеза с 6-го по 18-й день беременности, при показателях экспозиции, составляющих 0,6 от таковых при МРДЧ (на основании показателей AUC при перорально вводимой дозе для самок 200 мг/кг/сут), наблюдалось увеличение количества выкидышей, однако при тех же показателях экспозиции каких-либо признаков негативного влияния на плод не наблюдалось. Токсическое действие на организм самок, проявляющееся в снижении прироста массы тела, наблюдалось при показателях экспозиции, составляющих 0,6 и более от таковых при МРДЧ (на основании показателей AUC при перорально вводимой дозе для самок 30 мг/кг/сут и выше).

В ходе исследования пре- и постнатального развития на беременных хомячках, которым авакопан вводили перорально в течение периода беременности и лактации (с 6-го дня беременности по 20-й день лактации), при показателях экспозиции, приблизительно в 5 раз превышающих таковые при МРДЧ (на основании показателей AUC при перорально вводимых дозах для самок до 1000 мг/кг/сут), какого-либо влияния на рост и развитие потомства не наблюдалось.

Период лактации

Обзор рисков. Информация о влиянии авакопана на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока, отсутствует. Неизвестно, выделяется ли авакопан в женское грудное молоко. Авакопан обнаруживался в плазме крови не получавших доз авакопана детенышей хомячков, вскармливаемых самками, подвергавшимися действию авакопана (см. Данные, полученные на животных). Пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка следует учитывать наряду с клинической потребностью матери в терапии авакопаном и любыми потенциальными неблагоприятными последствиями воздействия авакопана или основного заболевания матери на ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Данные, полученные на животных. Авакопан не обнаруживался в молоке лактирующих животных; однако в ходе исследования пре- и постнатального развития на хомячках авакопан определялся в плазме крови вскармливаемого потомства с соотношением концентрации в плазме крови потомства к концентрации в плазме крови самок, составляющим 0,37. Подобный результат предполагает, что авакопан выделяется в молоко лактирующих хомячков (см. Доклиническая токсикология).

Перорально.

Режим дозирования

Рекомендуемая доза авакопана составляет 30 мг (3 капсулы по 10 мг), принимаемая 2 раза/сут одновременно с приемом пищи.

При одновременном применении с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 дозу авакопана следует снизить до 30 мг 1 раз/сут.

Следующие побочные эффекты более подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- гепатотоксичность;

- реакции гиперчувствительности;

- реактивация вируса гепатита B;

- тяжелые инфекции.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Выявление возможных побочных эффектов авакопана проводилось на основании данных по безопасности, полученных в ходе клинического исследования 3-й фазы, в котором 330 пациентов с ANCA-ассоциированным васкулитом были рандомизированы в соотношении 1:1 в группы терапии авакопаном или преднизоном (см. Клинические исследования). Средний возраст пациентов составлял 60,9 года (диапазон: от 13 до 88 лет); 56,4% пациентов были мужского пола; 84,2% пациентов были европеоидами. Кумулятивная продолжительность экспозиции авакопана составляла 138,7 пациенто-лет. Кроме того, было проведено 2 исследования 2-й фазы по применению авакопана для лечения ANCA-ассоциированного васкулита. Кумулятивная продолжительность экспозиции в ходе клинических исследований 2-й и 3-й фазы составляла 212,3 пациенто-лет.

Наиболее часто возникавшими серьезными побочными эффектами, о которых в группе пациентов, получавших терапию авакопаном, сообщалось чаще, чем в группе пациентов, получавших терапию преднизоном, были пневмония (4,8% для авакопана по сравнению с 3,7% для преднизона), гранулематоз с полиангиитом (3,0% для авакопана по сравнению с 0,6% для преднизона), острое повреждение почек (1,8% для авакопана по сравнению с 0,6% для преднизона) и инфекция мочевыводящих путей (1,8% для авакопана по сравнению с 1,2% для преднизона). В течение 52 нед 4 (2,4%) пациента в группе терапии преднизоном и 2 (1,2%) пациента в группе терапии авакопаном умерли. В ходе исследований 2-й фазы случаев наступления смерти не произошло.

В ходе исследования 3-й фазы 7 (4,2%) пациентов в группе терапии авакопаном и 2 (1,2%) пациента в группе терапии преднизоном прекратили лечение по причине возникновения побочных эффектов со стороны печени, включая гепатобилиарные побочные эффекты и отклонения от нормы биохимических показателей функции печени. Наиболее часто возникавшим побочным эффектом, приводившим к прекращению терапии, о котором сообщалось у >1 пациента и который более часто наблюдался у пациентов, получавших терапию авакопаном, было нарушение функции печени (1,8%).

Наиболее часто возникавшие побочные эффекты, которые наблюдались у ≥5% пациентов и с более высокой частотой в группе терапии авакопаном по сравнению с таковой в группе терапии преднизоном, перечислены в таблице 4.

Таблица 4

Побочные эффекты, возникавшие в ходе исследования 3-й фазы, о которых сообщалось у ≥5% пациентов и которые с более высокой частотой наблюдались в группе терапии авакопаном по сравнению с таковой в группе терапии преднизоном

N = количество пациентов, рандомизированных в группу лечения в рамках выборки по оценке безопасности; n = количество пациентов в указанной категории.

Гепатотоксичность и повышенные биохимические показатели функции печени. В ходе исследования 3-й фазы у 19 (11,6%) пациентов в группе терапии преднизоном и у 22 (13,3%) пациентов в группе терапии авакопаном наблюдались побочные эффекты со стороны печени, включая гепатобилиарные побочные эффекты и отклонения от нормы биохимических показателей функции печени. Применение исследуемого ДВ по причине возникновения побочных эффектов со стороны печени было временно или окончательно прекращено у 5 (3,0%) пациентов в группе терапии преднизоном и у 9 (5,4%) пациентов в группе терапии авакопаном. О возникновении серьезных побочных эффектов со стороны печени сообщалось у 6 (3,7%) пациентов в группе терапии преднизоном и у 9 (5,4%) пациентов в группе терапии авакопаном. В ходе исследований 2-й фазы о возникновении серьезного побочного эффекта со стороны печени сообщалось у 1 пациента в группе терапии авакопаном.

Ангионевротический отек. В ходе исследования 3-й фазы у 2 (1,2%) пациентов в группе терапии авакопаном наблюдалось развитие ангионевротического отека; 1 случай представлял собой серьезный побочный эффект, потребовавший госпитализации.

Повышение активности КФК. В ходе исследования 3-й фазы у 1 (0,6%) пациента в группе терапии преднизоном и у 6 (3,6%) пациентов в группе терапии авакопаном наблюдалось повышение активности КФК. 1 пациент, получавший терапию авакопаном, прекратил лечение по причине повышения активности КФК.

Индукторы изофермента CYP3A4

При одновременном применении авакопана с сильными индукторами изофермента CYP3A4, такими как рифампицин, показатели экспозиции авакопана снижаются (см. «Фармакология»). Одновременного применения сильных и умеренных индукторов изофермента CYP3A4 с авакопаном следует избегать.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

При одновременном применении авакопана с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как итраконазол, показатели экспозиции авакопана повышаются (см. «Фармакология»). При одновременном применении с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 доза авакопана должна составлять 30 мг 1 раз/сут.

Субстраты изофермента CYP3A4

Авакопан является умеренным ингибитором изофермента CYP3A4. Одновременное применение авакопана и симвастатина в дозе 40 мг приводило к повышению показателей системной экспозиции симвастатина. При одновременном применении с авакопаном следует ограничить дозу симвастатина 10 мг/сут (или 20 мг/сут у пациентов, которые ранее хорошо переносили применение симвастатина в дозе 80 мг/сут в течение по крайней мере 1 года при отсутствии признаков мышечной токсичности). При одновременном применении авакопана с субстратами изофермента CYP3A4 следует рассмотреть возможность снижения дозы субстратов изофермента CYP3A4. При рассмотрении вопроса об одновременном применении субстратов изофермента CYP3A4 с авакопаном следует ознакомиться с рекомендациями, приведенными в инструкциях по медицинскому применению конкретных ЛС (см. «Фармакология»).

Нет данных.

Гепатотоксичность

У пациентов, получающих терапию авакопаном, наблюдались случаи тяжелого поражения печени. В ходе контролируемых исследований в группе терапии авакопаном наблюдались более высокие показатели частоты повышения активности трансаминаз и возникновения осложнений, включая серьезные и жизнеугрожающие, со стороны печени и желчевыводящих путей (см. «Побочные действия»).

Определение показателей функции печени (активность АЛТ, АСТ, ЩФ и уровень общего билирубина) следует проводить до начала терапии авакопаном, после начала терапии — 1 раз/4 нед в течение первых 6 мес лечения и в дальнейшем — при наличии клинических показаний.

Если у пациента, получающего терапию авакопаном, наблюдается повышение активности АЛТ или АСТ >3×ВГН, следует незамедлительно провести обследование и при наличии клинических показаний рассмотреть возможность временного прекращения терапии.

Если повышение активности АСТ или АЛТ составляет >5×ВГН или у пациента наблюдается повышение активности трансаминаз >3×ВГН при повышении уровня билирубина >2×ВГН, терапию авакопаном следует прекратить до исключения поражения печени, вызванного применением авакопана (см. «Побочные действия»).

Применение авакопана не рекомендуется у пациентов с активной формой заболевания печени, нелеченым и/или неконтролируемым хроническим заболеванием печени (например, активная форма хронического гепатита B, нелеченый гепатит C, неконтролируемый аутоиммунный гепатит) и циррозом печени. Перед назначением авакопана пациенту с заболеванием печени следует оценить соотношение риска и пользы. Необходимо тщательно наблюдать пациентов на предмет возникновения побочных эффектов со стороны печени (см. Особые группы пациентов).

Реакции гиперчувствительности

Применение авакопана может вызывать ангионевротический отек (см. «Побочные действия»). В ходе клинических исследований сообщалось о 2 случаях развития ангионевротического отека, включая 1 случай тяжелой степени, потребовавший госпитализации. В случае развития ангионевротического отека терапию авакопаном следует незамедлительно прекратить, начать проведение соответствующей терапии и контролировать проходимость дыхательных путей. Если другая причина развития ангионевротического отека не установлена, терапию авакопаном возобновлять не следует. Следует обучить пациентов распознавать признаки и симптомы реакций гиперчувствительности и проинформировать о необходимости незамедлительного обращения за медицинской помощью в случае их развития.

Реактивация вируса гепатита B

В ходе клинической программы наблюдались случаи реактивация вируса гепатита B, включая жизнеугрожающие случаи гепатита B.

Реактивация вируса гепатита B определяется как резкое увеличение репликации вируса гепатита B, проявляющееся быстрым повышением уровня ДНК вируса гепатита B в сыворотке крови или выявлением HBsAg (поверхностный антиген вируса гепатита B) у пациента, который ранее имел отрицательный результат анализа на выявление HBsAg и положительный результат анализа на выявление анти-HBc (антитела к ядерному антигену вируса гепатита B). Реактивация репликации вируса гепатита B часто сопровождается гепатитом, т.е. повышением активности трансаминаз. В тяжелых случаях могут наблюдаться повышение уровня билирубина, печеночная недостаточность и летальный исход.

До начала терапии авакопаном необходимо проводить обследование пациентов на выявление инфекции вируса гепатита B путем определения HBsAg и анти-HBc. В отношении пациентов, у которых наблюдаются признаки ранее перенесенной инфекции гепатита B (положительный результат анализа на HBsAg (независимо от статуса по антителам) или отрицательный результат анализа на HBsAg, но положительный результат анализа на анти-HBc) рекомендуется получить консультацию врача, имеющего опыт лечения гепатита B, по вопросам мониторинга и рассмотрения возможности проведения противовирусной терапии для лечения вируса гепатита B до и/или во время терапии авакопаном.

Пациентов с признаками имеющейся на настоящий момент или ранее перенесенной инфекции вируса гепатита B во время терапии и в течение 6 мес после завершения терапии авакопаном следует наблюдать на предмет клинических и лабораторных признаков гепатита или реактивации вируса гепатита B.

У пациентов, у которых на фоне терапии авакопаном развивается реактивация вируса гепатита B, терапию авакопаном и какую-либо сопутствующую терапию, ассоциированную с реактивацией вируса гепатита B, следует незамедлительно прекратить и назначить соответствующее лечение. Имеется недостаточно данных относительно безопасности возобновления терапии авакопаном у пациентов, у которых развивается реактивация вируса гепатита B. Возможность возобновления терапии авакопаном у пациентов после достижения контроля над реактивацией вируса гепатита B следует обсудить с врачом, имеющим опыт лечения вируса гепатита B.

Тяжелые инфекции

У пациентов, получавших терапию авакопаном, сообщалось о случаях развития тяжелых инфекций, включая случаи с летальным исходом. Наиболее часто развивавшимися тяжелыми инфекциями, о которых сообщалось в группе терапии авакопаном, были пневмония и инфекции мочевыводящих путей.

Применения авакопана у пациентов с активной формой тяжелых инфекционных заболеваний, включая местные инфекции, следует избегать.

Перед началом терапии авакопаном следует тщательно оценить возможные риски и преимущества лечения у пациентов:

- с хронической или рецидивирующей инфекцией;

- контактировавших с больными туберкулезом;

- с анамнезом тяжелых или оппортунистических инфекций;

- которые проживали или путешествовали в районах, эндемичных по туберкулезу или микозам;

- или с сопутствующими заболеваниями, которые могут предрасполагать к развитию инфекций.

Во время и после завершения терапии авакопаном необходимо тщательно наблюдать пациентов на предмет развития признаков и симптомов инфекции. В случае развития тяжелой или оппортунистической инфекции терапию авакопаном следует прекратить. У пациентов, у которых во время терапии авакопаном развивается новый эпизод инфекции, следует незамедлительно провести полное диагностическое обследование согласно протоколу обследования иммунокомпрометированных пациентов; необходимо начать соответствующую антибактериальную терапию и осуществлять тщательный контроль состояния пациента, а в случае отсутствия ответа на антибактериальную терапию применение авакопана следует прекратить. Возобновление терапии авакопаном возможно только в том случае, если удалось достичь контроля над течением инфекции.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения авакопана у детей не установлены.

Пожилой возраст. Из 86 пациентов пожилого возраста, получавших терапию авакопаном в рамках рандомизированного клинического исследования 3-й фазы для лечения ANCA-ассоциированного васкулита (см. Клинические исследования), 62 пациента были в возрасте от 65 до 74 лет, а 24 — в возрасте 75 лет или старше. В целом каких-либо общих различий в безопасности или эффективности применения авакопана между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами выявлено не было.

Почечная недостаточность. Пациентам с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени тяжести коррекция дозы не требуется (см. «Фармакология»). Применение авакопана у пациентов с ANCA-ассоциированным васкулитом, находящихся на диализе, не изучалось.

Печеночная недостаточность. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (установленной на основании классификации Чайлд-Пью) коррекция дозы не рекомендуется (см. «Фармакология»). Применение авакопана у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс C по классификации Чайлд-Пью) не изучалось.

rxlist.com, 2026.