Разагилин (Rasagilinum) описание

• Структурная формула
• Русское название
• Английское название
• Латинское название
• Химическое название
• Брутто формула
• Фармакологическая группа вещества Разагилин
• Нозологическая классификация
• Код CAS
• Фармакологическое действие
• Характеристика
• Фармакология
• Применение вещества Разагилин
• Противопоказания
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Способ применения и дозы
• Побочные действия вещества Разагилин
• Взаимодействие
• Передозировка
• Меры предосторожности
• Источники информации
• Список препаратов с Разагилин

Разагилин (в форме мезилата) является ДВ на основе пропаргиламина.

Разагилина мезилат представляет собой порошок от белого до почти белого цвета, который хорошо растворим в воде или этаноле и мало растворим в изопропаноле.

Молекулярная масса: 267,34 Да.

Механизм действия

Разагилин является селективным необратимым ингибитором МАО В, показанным для лечения идиопатической болезни Паркинсона. Результаты клинического исследования, которое было разработано для изучения влияния разагилина на показатели АД при его применении с возрастающими дозами тирамина, показали, что у здоровых добровольцев, получающих высокие дозы тирамина на фоне терапии разагилином в рекомендуемой дозе, функциональная селективность может быть неполной. Селективность разагилина в отношении ингибирования МАО В снижается в зависимости от дозы.

МАО является флавинсодержащим ферментом, который разделяют на два основных молекулярных типа А и В, и локализуется в мембранах митохондрий по всему организму: в нервных окончаниях, головном мозге, печени и слизистой оболочке кишечника. МАО регулирует метаболическую деградацию катехоламинов и серотонина в ЦНС и периферических тканях. МАО В является основной формой фермента в головном мозге человека. В исследованиях ex vivo на животных с использованием тканей головного мозга, печени и кишечника было показано, что разагилин является сильным необратимым селективным ингибитором МАО В. Также было показано, что разагилин при применении в рекомендуемой терапевтической дозе является сильным и необратимым ингибитором МАО В в тромбоцитах. Точные механизмы действия разагилина неизвестны. Считается, что один из механизмов действия связан с его ингибирующей активностью в отношении МАО В, что приводит к повышению уровня внеклеточного дофамина в полосатом теле. Повышенный уровень дофамина и последующее усиление дофаминергической активности, вероятно, опосредуют положительное действие разагилина, наблюдаемое на моделях дофаминергической двигательной дисфункции.

Фармакодинамика

Проба с тирамином

Результаты исследования с проведением пробы с тирамином показывают, что разагилин в рекомендуемых дозах относительно избирательно ингибирует МАО В и может применяться без ограничения потребления тирамина с пищей. Однако некоторые продукты питания (например, выдержанные сыры) могут содержать очень большое количество тирамина (т.е. 150 мг или более) и потенциально могут вызывать тяжелую АГ, обусловленную взаимодействием с тирамином, у пациентов, получающих терапию разагилином в рекомендуемых дозах, из-за незначительного повышения чувствительности к тирамину. Относительная избирательность разагилина в отношении ингибирования МАО В снижалась в зависимости от дозы, по мере постепенного увеличения дозы выше максимальной рекомендуемой суточной дозы 1 мг (см. «Меры предосторожности» и «Взаимодействие»).

Активность МАО тромбоцитов в клинических исследованиях

Результаты исследований с участием здоровых добровольцев и пациентов с болезнью Паркинсона показали, что разагилин необратимо ингибирует МАО В в тромбоцитах. Ингибирование сохраняется по крайней мере в течение 1 нед после приема последней дозы. После применения однократной дозы разагилина 1 мг/сут достигалось почти 25–35% ингибирование МАО В, а после применения однократной дозы разагилина 2 мг/сут — более чем 55% ингибирование МАО В. Более чем 90% ингибирование достигалось после 3 дней применения разагилина в дозе 2 мг/сут, и такой уровень ингибирования сохранялся в течение 3 дней после приема дозы. Многократное применение разагилина в дозах 0,5, 1 и 2 мг/сут приводило к полному ингибированию МАО В.

Фармакокинетика

При применении разагилина в диапазоне доз от 1 до 6 мг наблюдалось более чем пропорциональное повышение показателей AUC, в то время как показатели C_max были пропорциональны дозе. Средний показатель T_1/2 разагилина в равновесном состоянии составляет 3 ч, но какая-либо корреляция между фармакокинетическими параметрами и его фармакологическим эффектом отсутствует из-за его способности необратимого ингибировать МАО В.

Всасывание

Разагилин быстро всасывается, достигая показателей C_max в плазме крови примерно через 1 ч. Абсолютная биодоступность разагилина составляет около 36%.

Прием пищи не оказывает влияния на показатели T_max разагилина, хотя показатели C_max и экспозиции (AUC) снижаются приблизительно на 60% и 20% соответственно при применении разагилина одновременно с пищей с высоким содержанием жиров. Поскольку влияние на показатели AUC не является значимым, разагилин можно применять независимо от приема пищи.

Распределение

Средний показатель V_ss разагилина составляет 87 л, что указывает на то, что связывание разагилина с тканями превышает связывание с белками плазмы крови. Связывание с белками плазмы крови составляет от 88 до 94%, при этом средняя степень связывания с человеческим альбумином в диапазоне концентраций от 1 до 100 нг/мл составляет 61–63%.

Элиминация

Метаболизм. Перед выведением разагилин подвергается почти полной биотрансформации в печени. Метаболизм разагилина происходит по двум основным путям: N-деалкилирование и/или гидроксилирование с образованием 1-аминоиндана (AI), 3-гидрокси-N-пропаргил-1-аминоиндана (3-OH-PAI) и 3-гидрокси-1-аминоиндана (3-OH-AI). Результаты исследований in vitro показывают, что оба пути метаболизма разагилина зависят от системы цитохрома P450 (CYP), при этом CYP1A2 является основным изоферментом, участвующим в метаболизме разагилина. Основным путем выведения разагилина и его метаболитов является конъюгация с глюкуронидом с последующим выведением с мочой.

Выведение. После перорального применения меченого ¹⁴C-разагилина выведение происходило преимущественно с мочой и вторично — с калом (62% от общей дозы выводилось с мочой и 7% от общей дозы — с калом в течение 7 дней), при этом общий расчетный показатель выведения составлял 84% от дозы за период в 38 дней. Менее 1% разагилина выводилось в неизмененном виде с мочой.

Особые группы пациентов

Печеночная недостаточность. После многократного применения (в течение 7 дней) разагилина (в дозе 1 мг/сут) у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) показатели AUC и C_max повышались в 2 и 1,4 раза соответственно по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) показатели AUC и C_max повышались в 7 и 2 раза соответственно по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев (см. «Меры предосторожности»).

Почечная недостаточность. После многократного применения (в течение 8 дней) разагилина (в дозе 1 мг/сут) у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести показатели экспозиции разагилина (AUC) были сходны с таковыми у здоровых добровольцев, в то время как показатели экспозиции (AUC) основного метаболита 1-AI повышались в 1,5 раза по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Поскольку метаболит 1-AI не является ингибитором МАО, коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не требуется. Данные по пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени отсутствуют.

Пожилой возраст. Поскольку возраст оказывает небольшое влияние на фармакокинетические параметры разагилина, у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) его можно применять в рекомендуемой дозе.

Дети. Применение разагилина у детей в возрасте младше 18 лет не изучалось.

Пол. Пациенты мужского и женского пола имеют сходный фармакокинетический профиль разагилина.

Исследования лекарственного взаимодействия

Леводопа. Результаты исследования с участием пациентов с болезнью Паркинсона, в котором изучалось влияние леводопы/карбидопы на фармакокинетические параметры разагилина в равновесном состоянии, показали, что при одновременном применении с леводопой/карбидопой показатели фармакокинетических параметров разагилина не изменяются.

Влияние других ЛС на метаболизм разагилина. Результаты in vitro исследований метаболизма показали, что CYP1A2 является основным ферментом, ответственным за метаболизм разагилина. Существует вероятность того, что при одновременном применении ингибиторы этого фермента могут изменять клиренс разагилина (см. «Меры предосторожности»).

Ципрофлоксацин: у здоровых добровольцев (n=12) при одновременном применении ципрофлоксацина, ингибитора изофермента CYP1A2, в дозе 500 мг 2 раза/сут с разагилином в дозе 2 мг/сут, показатели AUC разагилина повышались на 83%, а показатели T_1/2 не изменялись (см. «Меры предосторожности»).

Теофиллин: у здоровых добровольцев (n=24) одновременное применение разагилина в дозе 1 мг/сут и теофиллина, субстрата изофермента CYP1A2, в дозе до 500 мг 2 раза/сут не оказывало какого-либо влияния на фармакокинетические параметры ни одного из ДВ.

Антидепрессанты: при одновременном применении антидепрессантов (например, из одного из многих классов, включая трициклические или тетрациклические антидепрессанты, СИОЗС, СИОЗСН, триазолопиридиновые антидепрессанты) и неселективных ингибиторов МАО или селективных ингибиторов МАО В сообщалось о случаях тяжелой токсической реакции со стороны ЦНС (иногда с летальным исходом), ассоциированной с гипертермией при развитии серотонинового синдрома (см. «Меры предосторожности»).

Влияние разагилина на другие ЛС. Каких-либо дополнительных in vivo исследований по изучению влияния разагилина на другие ЛС, метаболизирующиеся при участии ферментов системы CYP, не проводилось. Результаты in vitro исследований показали, что разагилин при показателях концентрации 1 мкг/мл (эквивалентных показателям, в 160 раз превышающим средние показатели C_max ~5,9–8,5 нг/мл у пациентов с болезнью Паркинсона после многократного применения разагилина в дозе 1 мг) не ингибировал изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 и CYP4A. Такие результаты указывают на то, что применение разагилина вряд ли будет приводить к какому-либо клинически значимому взаимодействию с субстратами этих ферментов.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Канцерогенность. 2-летние исследования по оценке канцерогенного потенциала проводились на мышах, которым разагилин вводили перорально в дозах 0, 1, 15 и 45 мг/кг/сут, и на крысах, которым разагилин вводили перорально в дозах 0,3, 1 и 3 мг/кг/сут (самцам) или 0, 0,5, 2, 5 и 17 мг/кг/сут (самкам). У крыс какого-либо повышения частоты развития опухолей не наблюдалось ни при одной из исследуемых доз. У самцов и самок крыс показатели экспозиции (AUC) в плазме крови при самой высокой исследуемой дозе были приблизительно в 33 и 260 раз выше соответственно по сравнению с таковыми у человека при применении МРДЧ 1 мг/сут.

У мышей наблюдалось повышение частоты развития опухолей легких (аденом/карцином в совокупности) при дозах 15 и 45 мг/кг у самцов и самок соответственно. При самой низкой исследуемой дозе показатели AUC в плазме крови были приблизительно в 5 раз выше таковых, ожидаемых у человека при применении МРДЧ.

Канцерогенный потенциал разагилина, применяемого в комбинации с леводопой/карбидопой, не изучался.

Мутагенность. Разагилин воспроизводимо проявлял признаки наличия кластогенного эффекта в тестах in vitro на выявление хромосомных аберраций в лимфоцитах крови человека в присутствии метаболической активации, а также проявлял признаки наличия мутагенного и кластогенного эффекта in vitro при анализе на генные мутации на клетках лимфомы (tk) мышей как в отсутствие, так и в присутствии метаболической активации. Разагилин продемонстрировал отрицательные результаты in vitro в тесте на выявление обратных бактериальных мутаций (тест Эймса) и in vivo в микроядерном тесте у мышей. Разагилин также продемонстрировал отрицательные результаты in vivo в микроядерном тесте у мышей при применении в комбинации с леводопой/карбидопой.

Нарушение фертильности. Разагилин не оказывал какого-либо влияния на способность к спариванию или фертильность у крыс, которым разагилин вводили перорально до и во время всего периода спаривания, а самкам продолжали вводить до 17-го дня беременности в дозах до 3 мг/кг/сут (при которых показатели AUC приблизительно в 30 раз превышали таковые в плазме крови человека при применении МРДЧ). Влияние разагилина, применяемого в комбинации с леводопой/карбидопой, на способность к спариванию и фертильность не изучалось.

Клинические исследования

Эффективность разагилина при лечении болезни Паркинсона была установлена в ходе 4 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований продолжительностью от 18 до 26 нед по применению разагилина в качестве начальной монотерапии или адъювантной терапии.

Применение разагилина в качестве монотерапии

Исследование 1 представляло собой двойное слепое рандомизированное исследование с параллельными группами с применением фиксированной дозы продолжительностью 26 нед с участием пациентов с ранней стадией болезни Паркинсона, не получавших какой-либо сопутствующей дофаминергической терапии в начале исследования. Большинство пациентов не получали каких-либо ЛС для лечения болезни Паркинсона до начала применения разагилина.

В исследовании 1 в группы применения плацебо (138 пациентов), терапии разагилином в дозе 1 мг/сут (134 пациента) или разагилином в дозе 2 мг/сут (132 пациента) были рандомизированы 404 пациента. Пациентам не разрешалось применять леводопу, агонисты дофамина, селегилин или амантадин, но при необходимости они могли получать терапию антихолинергическими ЛС в стабильной дозе. Средняя продолжительность болезни Паркинсона составляла приблизительно 1 год (диапазон: от 0 до 11 лет).

Основным показателем эффективности являлось изменение по сравнению с исходным уровнем общего балла по шкале UPDRS (унифицированная шкала оценки болезни Паркинсона — умственные функции (мышление, поведение, настроение) (часть I) + активность повседневной деятельности (часть II) + двигательная функция (часть III). Шкала UPDRS представляет собой многокомпонентную рейтинговую шкалу, с помощью которой оценивают способность пациента выполнять умственные и двигательные задачи, а также активность повседневной деятельности. Снижение балла означает улучшение, а положительное изменение по сравнению с исходным уровнем выражено отрицательным числом.

Терапия разагилином (в дозе 1 или 2 мг 1 раз/сут) превосходила плацебо по основному показателю эффективности у пациентов, получавших лечение в течение 6 мес и не получавших дофаминергическую терапию. Эффективность применения разагилина в дозах 1 мг и 2 мг была сопоставима. Результаты исследования 1 приведены в таблице 1. Каких-либо различий в эффективности при применении разагилина в дозе 1 мг/сут и плацебо в зависимости от возраста или пола пациентов не наблюдалось.

Таблица 1

Изменение общего балла по шкале UPDRS по результатам исследования 1

Применение разагилина в качестве адъювантной терапии

Исследование 2 представляло собой двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с параллельными группами продолжительностью 18 нед, в котором изучали применение разагилина в дозе 1 мг в качестве дополнения к терапии агонистами дофамина без применения леводопы. Пациенты получали терапию агонистом дофамина в стабильной дозе (ропиниролом в средней дозе 8 мг/сут или прамипексолом в средней дозе 1,5 мг/сут) в течение ≥30 дней, но в недостаточных для контроля симптомов болезни Паркинсона дозах.

В исследовании 2 в группы плацебо (162 пациента) или терапии разагилином в дозе 1 мг/сут (159 пациентов) был рандомизирован 321 пациент; обследование пациентов было проведено после начала лечения. Средняя продолжительность болезни Паркинсона составляла приблизительно 2 года (диапазон: от 0,1 года до 14,5 года).

Основным показателем эффективности являлось изменение по сравнению с исходным уровнем общего балла по шкале UPDRS (умственные функции (часть I) + активность повседневной деятельности (часть II) + двигательная функция (часть III).

Согласно результатам исследования 2 терапия разагилином в дозе 1 мг превосходила плацебо по основному показателю эффективности (см. таблицу 2).

Таблица 2

Изменение общего балла по шкале UPDRS по результатам исследования 2

*Отрицательное изменение по сравнению с исходным уровнем указывает на улучшение при оценке по шкале UPDRS.

Результаты оценки вторичных показателей эффективности по отдельным подшкалам UPDRS свидетельствуют о том, что за общий эффект разагилина при оценке по шкале UPDRS в основном отвечал балл по подшкале двигательной функции (часть III шкалы UPDRS) (см. таблицу 3).

Таблица 3

Вторичные показатели эффективности по результатам исследования 2

Исследования 3 и 4 представляли собой рандомизированные многонациональные исследования, проведенные с участием пациентов с прогрессирующей болезнью Паркинсона, длительное время получавших терапию леводопой и испытывавших двигательные флуктуации (включая «исчезновение» эффекта к концу действия дозы, внезапные или случайные «выключения» и т.д., но не ограничиваясь ими). В ходе исследования 3, проведенного на территории Северной Америки (США и Канада), сравнивали применение разагилина в дозах 0,5 мг и 1 мг/сут с плацебо. В ходе исследования 4, проведенного за пределами Северной Америки — в странах Европы, Аргентине и Израиле, сравнивали применение разагилина в дозе 1 мг/сут с плацебо.

Продолжительность болезни Паркинсона у пациентов в среднем составляла 9 лет (диапазон: от 5 мес до 33 лет), продолжительность терапии леводопой в среднем составляла 8 лет (диапазон: от 5 мес до 32 лет); пациенты испытывали двигательные флуктуации в течение приблизительно 3–4 лет (диапазон: от 1 мес до 23 лет). Пациенты вели домашний дневник болезни Паркинсона непосредственно перед началом исследования и через определенные интервалы во время его проведения. В дневнике записывались данные по одному из следующих четырех состояний для каждого получасового интервала в течение 24-часового периода: состояние «включения» (период относительно хорошего функционирования и подвижности) как либо «включение» при отсутствии дискинезии или при отсутствии дискинезии с беспокойством, либо «включение» при наличии дискинезии с беспокойством, состояние «выключения» (период относительно плохого функционирования и подвижности) или состояние сна. Дискинезия с беспокойством определяется как дискинезия, которая мешает повседневной деятельности пациента. У всех пациентов, несмотря на терапию леводопой/ингибитором декарбоксилазы, наблюдался недостаточный контроль двигательных симптомов с наличием двигательных флуктуаций, типичных для более поздних стадий заболевания. Средняя доза леводопы, принимаемая в комбинации с ингибитором декарбоксилазы, составляла приблизительно 700–800 мг (диапазон: 150–3000 мг/сут). На момент начала исследований пациенты продолжали получать терапию дополнительными противопаркинсоническими ЛС в стабильных дозах. Приблизительно 65% пациентов в обоих исследованиях также получали терапию агонистом дофамина. В ходе исследования 3, проведенного на территории Северной Америки, приблизительно 35% пациентов получали терапию энтакапоном в комбинации с леводопой/ингибитором декарбоксилазы. Большинство пациентов, получавших терапию энтакапоном, также получали терапию агонистом дофамина.

В исследованиях 3 и 4 основным показателем эффективности являлось изменение среднего количества часов, проведенных в состоянии «выключения» на исходном уровне, по сравнению со средним количеством часов, проведенных в состоянии «выключения» в течение периода лечения.

В исследовании 3 пациенты были рандомизированы в отношении применения плацебо (159 пациентов), терапии разагилином в дозе 0,5 мг/сут (164 пациента) или разагилином в дозе 1 мг/сут (149 пациентов) в течение 26 нед. Согласно данным домашних дневников, на исходном уровне пациенты проводили в среднем 6 ч в день в состоянии «выключения».

В исследовании 4 пациенты были рандомизированы в отношении применения плацебо (229 пациентов), терапии разагилином в дозе 1 мг/сут (231 пациент) или терапии ингибитором катехол-О-метилтрансферазы (активным веществом сравнения) (227 пациентов), которые они получали одновременно с дозами леводопы/ингибитора декарбоксилазы в соответствии с назначенным лечением в течение 18 нед. Согласно данным домашних дневников на исходном уровне пациенты проводили в среднем 5,6 ч в день в состоянии «выключения».

Согласно результатам исследований 3 и 4 у пациентов, испытывающих двигательные флуктуации, добавление разагилина в дозе 1 мг 1 раз/сут к леводопе сокращало время пребывания в состоянии «выключения» по сравнению с таковым при применении плацебо (см. таблицы 4 и 5). Применение разагилина в более низкой дозе (0,5 мг) также значимо сокращало время пребывания в состоянии «выключения» (см. таблицу 4), но такое сокращение имело численно меньший эффект по сравнению с таковым при применении разагилина в дозе 1 мг. В ходе исследования 4 применение активного вещества сравнения также сокращало время пребывания в состоянии «выключения» по сравнению с таковым при применении плацебо.

Таблица 4

Изменение среднего общего суточного времени пребывания в состоянии «выключения» по результатам исследования 3

Таблица 5

Изменение среднего общего суточного времени пребывания в состоянии «выключения» по результатам исследования 4

В ходе исследований 3 и 4 снижение дозы леводопы допускалось в течение первых 6 нед в случае развития дофаминергических побочных эффектов, включая дискинезию или галлюцинации. В ходе исследования 3 снижение дозы леводопы произошло у 8% пациентов в группе плацебо и у 16% и 17% пациентов в группах терапии разагилином в дозах 0,5 и 1 мг/сут соответственно. Величина снижения дозы леводопы составляла 7%, 9% и 13% в группах плацебо, терапии разагилином в дозах 0,5 и 1 мг/сут соответственно. В ходе исследования 4 снижение дозы леводопы произошло у 6% пациентов в группе плацебо и у 9% пациентов в группе терапии разагилином в дозе 1 мг/сут. Величина снижения дозы леводопы составляла 13% и 11% в группах плацебо и терапии разагилином соответственно.

Каких-либо различий в эффективности при применении разагилина в дозе 1 мг/сут и плацебо в зависимости от возраста или пола пациентов выявлено не было.

Результаты оценки некоторых вторичных показателей эффективности, полученные в ходе двух исследований, указывают на статистически значимые улучшения при применении разагилина. Такие улучшения включают эффект в отношении балла по подшкале активности повседневной деятельности шкалы UPDRS, определяемого в период «выключения», и в отношении балла по подшкале двигательной функции шкалы UPDRS, определяемого в период «включения». В обеих подшкалах отрицательный результат означает улучшение. Результаты, полученные в ходе исследований 3 и 4, приведены в таблицах 6 и 7.

Таблица 6

Вторичные показатели эффективности по результатам исследования 3

Таблица 7

Вторичные показатели эффективности по результатам исследования 4

Разагилин (в виде таблеток) показан для лечения болезни Паркинсона.

Противопоказано применение разагилина одновременном с меперидином, трамадолом, метадоном, пропоксифеном и ингибиторами МАО, включая другие селективные ингибиторы МАО В, в связи с риском развития серотонинового синдрома (см. «Меры предосторожности»). Между прекращением применения разагилина и началом применения таких ЛС следует выдерживать интервал по крайней мере в 14 дней.

Противопоказано применение разагилина одновременно со зверобоем продырявленным и циклобензаприном.

Противопоказано применение разагилина одновременно с декстрометорфаном в связи с риском развития эпизодов психотического расстройства или эксцентричного поведения.

Беременность

Обзор рисков. Доступные данные для выявления риска для внутриутробного развития плода, ассоциированного с применением разагилина у женщин в период беременности, отсутствуют. В ходе исследований на животных пероральное введение разагилина крысам в период беременности и лактации в дозах, сходных с таковыми, применяемыми в клинической практике, приводило к снижению выживаемости и уменьшению массы тела потомства. При введении разагилина беременным животным в комбинации с леводопой/карбидопой наблюдалось повышение частоты изменений скелета плода у крыс и увеличение количества случаев гибели эмбрионов/плодов и сердечно-сосудистых нарушений у кроликов (см. Данные, полученные на животных).

В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно. Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша для указанной популяции неизвестен.

Данные, полученные на животных. В ходе комбинированного исследования по оценке влияния разагилина на способности к спариванию/фертильность и эмбриофетальное развитие, проведенного на беременных крысах, какого-либо влияния на эмбриофетальное развитие при перорально вводимых дозах до 3 мг/кг/сут (при которых показатели экспозиции (AUC) приблизительно в 30 раз превышали таковые в плазме крови человека при применении МРДЧ 1 мг/сут) не наблюдалось.

У беременных кроликов, которым разагилин вводили перорально в течение всего периода органогенеза в дозах до 36 мг/кг/сут, какого-либо токсического действия на внутриутробное развитие не наблюдалось. При самой высокой исследуемой дозе показатели AUC в плазме крови были приблизительно в 800 раз выше таковых у человека при применении МРДЧ.

У беременных крыс, которым разагилин вводили перорально (в дозах 0, 0,1, 0,3, 1 мг/кг/сут) в период беременности и лактации, наблюдалось снижение выживаемости потомства и уменьшение масса тела потомства при дозах 0,3 мг/кг/сут и 1 мг/кг/сут (при которых показатели AUC в 10 и 16 раз превышали таковые в плазме крови человека при применении МРДЧ). Доза, не оказывающая видимого нежелательного эффекта на развитие (0,1 мг/кг), была сходна с МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²). Влияние разагилина на физическое и поведенческое развитие в ходе данного исследования в достаточной мере оценено не было.

Разагилин может применяться в качестве дополнительной терапии к лечению леводопой/карбидопой. У беременных крыс, которым перорально вводили разагилин (в дозах 0, 0,1, 0,3, 1 мг/кг/сут) и леводопу/карбидопу (в дозе 80/20 мг/кг/сут) (в качестве монопрепаратов и в комбинации) в течение всего периода органогенеза, наблюдалось повышение частоты изменений скелета плода у крыс, которым разагилин вводили в комбинации с леводопой/карбидопой в дозе 1/80/20 мг/кг/сут (при которой показатели AUC разагилина приблизительно в 8 раз превышали таковые в плазме крови человека при применении МРДЧ, и аналогично — при применении МРДЧ леводопы/карбидопы (800/200 мг/сут) в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²). У беременных кроликов, которым в течение всего периода органогенеза перорально вводили разагилин в качестве монопрепарата (в дозе 3 мг/кг) или в комбинации с леводопой/карбидопой (в дозах: 0,1, 0,6, 1,2 мг/кг для разагилина; 80/20 мг/кг/сут для леводопы/карбидопы), при дозах разагилина 0,6 и 1,2 мг/кг/сут, вводимого в комбинации с леводопой/карбидопой (при которых показатели AUC разагилина приблизительно в 7 и 13 раз соответственно превышали таковые в плазме крови человека при применении МРДЧ), наблюдалось повышение показателей эмбриофетальной смертности (увеличение количества случаев гибели эмбрионов/плодов). Увеличение количества сердечно-сосудистых нарушений наблюдалось при введении только леводопы/карбидопы (при дозах, сходных с МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²), и в значительно большей степени — при введении разагилина (во всех дозах; при которых показатели AUC разагилина в 1–13 раз превышали таковые в плазме крови человека при применении МРДЧ) в комбинации с леводопой/карбидопой.

Период лактации

Обзор рисков. Информация о присутствии разагилина в женском грудном молоке или его влиянии на младенца, находящегося на грудном вскармливании, отсутствует. Было показано, что у крыс разагилин ингибирует секрецию пролактина. Клиническая значимость для человека неизвестна; какие-либо данные о влиянии разагилина на секрецию пролактина или выработку женского молока отсутствуют.

Пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка следует учитывать наряду с клинической потребностью матери в терапии разагилином и любыми потенциальными неблагоприятными последствиями воздействия разагилина или основного заболевания матери на ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Перорально.

Общие рекомендации по дозированию

При применении разагилина в качестве монотерапии или адъювантной терапии у пациентов, не получающих лечения леводопой, терапию разагилином можно начинать с рекомендуемой дозы 1 мг, принимаемой перорально 1 раз/сут.

У пациентов, получающих лечение леводопой в комбинации с другими противопаркинсоническими ЛС или без них (например, агонистами дофамина, амантадином, антихолинергическими ЛС), рекомендуемая начальная доза разагилина составляет 0,5 мг 1 раз/сут. При переносимости суточной дозы 0,5 мг, но отсутствии достаточного клинического ответа, доза разагилина может быть увеличена до 1 мг 1 раз/сут. В случае применения разагилина в комбинации с леводопой, на основании индивидуальной реакции пациента, может быть рассмотрен вопрос о снижении дозы леводопы.

Не следует превышать рекомендуемые дозы разагилина в связи с риском развития АГ (см. «Меры предосторожности»).

Следующие побочные эффекты более подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- АГ;

- серотониновый синдром;

- засыпание во время повседневной деятельности и сонливость;

- артериальная гипотензия/ортостатическая гипотензия;

- дискинезия;

- галлюцинации/психотическое поведение;

- контроль побуждений/компульсивное поведение;

- гипертермия и спутанность сознания, возникающие при прекращении терапии.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

В ходе программы клинической разработки разагилина у пациентов с болезнью Паркинсона разагилин применяли в качестве начальной монотерапии (исследование 1) и в качестве адъювантной терапии (исследование 2, 3, и 4). Поскольку в этих исследованиях популяции пациентов различались не только по дополнительному применению агонистов дофамина или леводопы во время терапии разагилином, но и по тяжести и продолжительности заболевания, данные о побочных эффектах приведены отдельно для каждого исследования.

Применение разагилина в качестве монотерапии. В ходе исследования 1 по причине возникновения побочных эффектов лечение прекратили приблизительно 5% из 149 пациентов, получавших терапию разагилином, по сравнению с 2% из 151 пациента в группе плацебо.

Единственным побочным эффектом, возникновение которого привело к прекращению терапии более чем у 1 пациента, были галлюцинации.

Наиболее часто наблюдаемые в ходе исследования 1 побочные эффекты (частота их возникновения у пациентов, получавших терапию разагилином, составляла 3% или более по сравнению с таковой у пациентов в группе плацебо) включали гриппоподобный синдром, артралгию, депрессию и диспепсию. В таблице 8 перечислены побочные эффекты, наблюдавшиеся в ходе исследования 1 и возникавшие у ≥2% пациентов, получавших монотерапию разагилином, и численно с более высокой частотой чем в группе плацебо.

Таблица 8

Побочные эффекты*, наблюдавшиеся в ходе исследования 1

*Побочные эффекты, возникавшие с частотой ≥2% в группе терапии разагилином в дозе 1 мг и численно с более высокой частотой чем в группе плацебо.

Каких-либо значимых различий в профиле безопасности разагилина в зависимости от пола и возраста пациентов выявлено не было.

Применение разагилина в качестве адъювантной терапии. Изучалось применение разагилина в качестве адъювантной терапии при отсутствии лечения леводопой (исследование 2) или в качестве дополнения к терапии леводопой, при этом некоторые пациенты также получали терапию агонистами дофамина, ингибитором катехол-О-метилтрансферазы, антихолинергическими ЛС или амантадином (исследование 3 и 4).

В ходе исследования 2 по причине возникновения побочных эффектов лечение прекратили приблизительно 8% из 162 пациентов, получавших терапию разагилином, по сравнению с 4% из 164 пациентов в группе плацебо.

Побочными эффектами, возникновение которых привело к прекращению терапии более чем у 1 пациента, были тошнота и головокружение.

Наиболее часто наблюдаемые в ходе исследования 2 побочные эффекты (частота их возникновения у пациентов, получавших терапию разагилином, составляла 3% или более по сравнению с таковой у пациентов в группе плацебо) включали периферические отеки, падения, артралгию, кашель и бессонницу. В таблице 9 перечислены побочные эффекты, наблюдавшиеся в ходе исследования 2 и возникавшие у ≥2% пациентов, у которых разагилин применялся в качестве адъювантной терапии без применения леводопы, и численно с более высокой частотой чем в группе плацебо.

Таблица 9

Побочные эффекты*, наблюдавшиеся в ходе исследования 2

*Побочные эффекты, возникавшие с частотой ≥2% в группе терапии разагилином в дозе 1 мг и численно с более высокой частотой чем в группе плацебо.

Каких-либо значимых различий в профиле безопасности разагилина в зависимости от пола и возраста пациентов выявлено не было.

В исследовании 3 отчетность о побочных эффектах была признана более достоверной чем в исследовании 4; поэтому ниже приведены только данные о побочных эффектах, полученные в ходе исследования 3.

В ходе исследования 3 по причине возникновения побочных эффектов лечение прекратили приблизительно 9% из 164 пациентов, получавших терапию разагилином в дозе 0,5 мг/сут, и 7% из 149 пациентов, получавших терапию разагилином в дозе 1 мг/сут, по сравнению с 6% из 159 пациентов в группе плацебо. Побочными эффектами, возникновение которых привело к прекращению терапии более чем у 1 пациента, получавшего терапию разагилином, были диарея, снижение массы тела, галлюцинации и кожная сыпь.

Наиболее часто наблюдаемые в ходе исследования 3 побочные эффекты (частота их возникновения у пациентов, получавших терапию разагилином, составляла 3% или более по сравнению с таковой у пациентов в группе плацебо) включали дискинезию, случайные травмы, снижение массы тела, постуральную гипотензию, рвоту, анорексию, артралгию, абдоминальную боль, тошноту, запор, сухость слизистой оболочки полости рта, кожную сыпь, необычные сновидения, падения и теносиновит.

В таблице 10 перечислены побочные эффекты, наблюдавшиеся в ходе исследования 3 и возникавшие у ≥2% пациентов, получавших терапию разагилином в дозе 1 мг/сут, и численно с более высокой частотой чем в группе плацебо.

Таблица 10

Побочные эффекты*, наблюдавшиеся в ходе исследования 3

*Побочные эффекты, возникавшие с частотой ≥2% в группе терапии разагилином в дозе 1 мг и численно с более высокой частотой чем в группе плацебо.

Некоторые из наиболее часто возникавших побочных эффектов, по-видимому, были зависящими от дозы, включая снижение массы тела, постуральную гипотензию и сухость слизистой оболочки полости рта. Каких-либо значимых различий в профиле безопасности разагилина в зависимости от пола и возраста пациентов выявлено не было. Во всех клинических исследованиях 2–3-й фазы по применению разагилина для лечения болезни Паркинсона долгосрочный профиль безопасности был сходен с таковым, наблюдаемым при более короткой продолжительности экспозиции.

Данные пострегистрационного периода

Следующие побочные эффекты были выявлены в ходе пострегистрационного периода применения разагилина. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с действием разагилина.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: меланома.

Меперидин

При одновременном применении меперидина и ингибиторов МАО, включая селективные ингибиторы МАО В, наблюдалось возникновение серьезных побочных эффектов, иногда с летальным исходом (см. «Противопоказания»).

Декстрометорфан

В клинических исследованиях одновременное применение разагилина и декстрометорфана не допускалось. Сообщалось, что применение комбинации ингибиторов МАО и декстрометорфана вызывает кратковременные эпизоды психоза или эксцентричного поведения. Поэтому, учитывая ингибирующую активность разагилина в отношении МАО, одновременное применение декстрометорфана с разагилином противопоказано (см. «Противопоказания»).

Ингибиторы МАО

Одновременное применение разагилина с другими ингибиторами МАО противопоказано в связи с повышенным риском неселективного ингибирования МАО, которое может привести к гипертоническому кризу (см. «Противопоказания»).

Симпатомиметические ЛС

В клинических исследованиях одновременное применение разагилина и симпатомиметических ЛС не допускалось. После применения симпатомиметиков и неселективных ингибиторов МАО наблюдалось развитие тяжелых гипертензивных реакций. У пациентов, получавших терапию разагилином в рекомендуемой дозе и применявших симпатомиметические ЛС, сообщалось о случаях развития гипертонического криза. У пациентов, получавших терапию разагилином в рекомендуемой дозе и применявших глазные капли, содержащие симпатомиметические вещества, сообщалось о развитии АГ тяжелой степени.

Поскольку разагилин является селективным ингибитором МАО, развития гипертензивных реакций при одновременном применении с симпатомиметическими ЛС обычно не ожидается. Тем не менее следует соблюдать осторожность при одновременном применении разагилина в рекомендуемых дозах с какими-либо симпатомиметическими ЛС, включая назальные, пероральные и офтальмологические противоотечные средства и средства от простуды.

Антидепрессанты

Одновременное применение разагилина с одним из многих классов антидепрессантов (например, СИОЗС, СИОЗСН, триазолопиридиновые, трициклические или тетрациклические антидепрессанты) не рекомендуется (см. «Меры предосторожности» и «Фармакология»). Одновременное применение разагилина и ингибиторов МАО противопоказано (см. «Противопоказания»).

Ципрофлоксацин или другие ингибиторы изофермента CYP1A2

У пациентов, одновременно получающих терапию разагилином и ципрофлоксацином или другими ингибиторами изофермента CYP1A2, показатели концентрации разагилина в плазме крови могут повышаться до 2 раз. Это может привести к увеличению частоты возникновения побочных эффектов. У пациентов, одновременно получающих терапию ципрофлоксацином или другими ингибиторами изофермента CYP1A2, доза разагилина не должна превышать 0,5 мг 1 раз/сут (см. «Меры предосторожности» и «Фармакология»).

Взаимодействие тирамина и разагилина

МАО в ЖКТ и печени (преимущественно типа А) обеспечивает защиту от экзогенных аминов (например, тирамина), которые, если абсорбируются в неизмененном виде, обладают способностью вызывать тираминовую реакцию с АГ, включая клинические синдромы, называемые гипертоническим кризом, кризом или неотложным состоянием. Продукты питания и ЛС, содержащие большое количество экзогенных аминов (например, из ферментированного сыра, сельди, безрецептурных ЛС от кашля/простуды), могут вызывать высвобождение норэпинефрина, что приводит к повышению системного АД.

Результаты специального исследования с проведением пробы с тирамином показывают, что разагилин в рекомендуемых дозах селективно ингибирует МАО В и может применяться без ограничения потребления тирамина с пищей. Однако некоторые продукты питания могут содержать очень большое количество тирамина (т.е. 150 мг или более) и потенциально вызывать гипертензивную реакцию у отдельных пациентов, получающих терапию разагилином, из-за повышенной чувствительности к тирамину. Селективность разагилина в отношении ингибирования МАО В снижается в зависимости от дозы, по мере постепенного увеличения дозы выше рекомендуемых суточных доз.

В рамках программы клинической разработки, ассоциированной с применением разагилина в дозе 1 мг/сут, о случаях гипертонического криза не сообщалось, при этом большинство пациентов не соблюдали диетическое питание с ограничением потребления тирамина.

Имеются пострегистрационные отчеты о случаях значимого повышения показателей АД (включая редкие случаи гипертонического криза) у пациентов после употребления неизвестного количества продуктов, богатых тирамином, во время терапии разагилином в рекомендуемых дозах. Пациентам следует рекомендовать избегать употребления продуктов, содержащих очень большое количество тирамина, во время терапии разагилином в рекомендуемых дозах (см. «Меры предосторожности»).

Антагонисты дофамина

Существует вероятность, что антагонисты дофамина, такие как антипсихотические ЛС или метоклопрамид, могут снижать эффективность разагилина.

Злоупотребление ЛС и зависимость

Злоупотребление. Исследования, проведенные на мышах и крысах, не выявили какой-либо потенциальной возможности злоупотребления ЛС и развития зависимости. Клинические исследования не выявили каких-либо признаков потенциальной возможности злоупотребления, развития толерантности или физической зависимости; однако систематических исследований с участием людей, разработанных для оценки таких эффектов, не проводилось.

Зависимость. Исследования, проведенные на мышах и крысах, не выявили какой-либо потенциальной возможности злоупотребления ЛС и развития зависимости. Клинические исследования не выявили каких-либо признаков потенциальной возможности злоупотребления, развития толерантности или физической зависимости; однако систематических исследований с участием людей, разработанных для оценки таких эффектов, не проводилось.

В ходе исследования с повышением дозы с участием пациентов, получающих долговременную терапию леводопой и принимавших разагилин в дозе 10 мг, сообщалось о 3 случаях развития сердечно-сосудистых побочных эффектов (включая АГ и постуральную гипотензию), которые разрешались после прекращения терапии.

Несмотря на то что в ходе программы клинический исследований по применению разагилина о случаях передозировки не сообщалось, приведенное ниже описание наблюдаемых симптомов и клинического течения основано на данных о случаях передозировки неселективными ингибиторами МАО.

Признаки и симптомы передозировки неселективными ингибиторами МАО могут проявляться не сразу. После применения ЛС задержка в появлении симптомов может составлять до 12 ч. Пик тяжести синдрома может наступить только через сутки после передозировки. Сообщалось о случаях летального исхода при передозировке; поэтому настоятельно рекомендуется немедленная госпитализация с постоянным наблюдением и контролем состояния пациентов в течение по крайней мере 2 дней после передозировки таких ЛС.

Степень тяжести клинических признаков и симптомов передозировки ингибиторами МАО варьирует и может зависеть от количества принятого ЛС. В значительной степени затрагиваются ЦНС и ССС.

Признаки и симптомы передозировки ингибиторами МАО могут включать дремотное состояние, головокружение, обморочное состояние, раздражительность, гиперактивность, тревожное возбуждение, сильную головную боль, галлюцинации, тризм, опистотонус, судороги и кому; учащенный и нерегулярный пульс, АГ, артериальную гипотензию и сосудистый коллапс; боль в прекардиальной области, угнетение дыхания и дыхательную недостаточность, гипертермию, повышенное потоотделение и холодную, влажную кожу.

Специфического антидота для лечения передозировки разагилина не существует. Следующие рекомендации могут быть предложены на основании предположения, что передозировка разагилина может быть смоделирована по клинической картине отравления неселективными ингибиторами МАО. Лечение передозировки неселективными ингибиторами МАО носит симптоматический и поддерживающий характер. Для поддержания функции дыхания следует принимать соответствующие меры, включая обеспечение проходимости дыхательных путей, применение дополнительного кислорода и механическую вентиляцию легких при необходимости. Следует тщательно контролировать температуру тела. Может потребоваться интенсивное лечение гипертермии. Необходимо поддержание водно-электролитного баланса. По этой причине, в случаях передозировки разагилина следует в течение нескольких недель ограничивать потребление тирамина с пищей, чтобы снизить риск развития гипертензивной реакции на тирамин.

Для получения самых актуальных рекомендаций по лечению передозировки разагилина следует обращаться в информационно-консультативные токсикологические центры (на базе структурных подразделений медицинских организаций, оказывающих медицинскую помощь больным с острыми химическими отравлениями).

В пострегистрационном отчете описан случай одного пациента, у которого развился нефатальный серотониновый синдром после приема внутрь 100 мг разагилина при попытке самоубийства. У другого пациента, который по ошибке применял разагилин в дозе 4 мг/сут и трамадол, также развился серотониновый синдром. У одного пациента, который по ошибке применял разагилин в дозе 3 мг/сут, наблюдались чередующиеся эпизоды сосудистых флуктуаций, включающих АГ и ортостатическую гипотензию.

АГ

Во время терапии разагилином может наблюдаться обострение АГ. Если повышение показателей АД сохраняется, может потребоваться корректирующая медикаментозная терапия. Следует наблюдать пациентов на предмет возникновения новых эпизодов АГ или АГ, не поддающейся адекватному контролю после начала терапии разагилином.

В ходе исследования 3 применение разагилина (в дозе 1 мг/сут) в комбинации с леводопой приводило к увеличению частоты значимого повышения показателей АД (сАД >180 или дАД >100 мм рт. ст.) на 4% по сравнению с 3% при применении плацебо (см. «Побочные действия»).

При применении разагилина в качестве дополнения к леводопе (исследования 3 и 4) риск повышения АД после завершения терапии (например, сАД >180 или дАД >100 мм рт. ст.) в сочетании со значительным повышением показателей АД по сравнению с исходным уровнем (например, сАД >30 или дАД >20 мм рт. ст.) был выше при применении разагилина (2%) по сравнению с таковым при применении плацебо (1%).

Во время терапии разагилином в рекомендуемых дозах ограничения потребления тирамина с пищей не требуется. Однако некоторые продукты питания могут содержать очень большое количество (т.е. более 150 мг) тирамина, что потенциально может вызвать АГ тяжелой степени из-за взаимодействия с тирамином (включая различные клинические синдромы, называемые гипертоническим кризом, кризом или неотложным состоянием) у пациентов, получающих терапию разагилином даже в рекомендуемых дозах, в связи с повышенной чувствительностью к тирамину. Следует рекомендовать пациентам избегать употребления продуктов, содержащих очень большое количество тирамина, во время терапии разагилином в рекомендуемых дозах из-за возможного сильного повышения показателей АД, включая развитие клинических синдромов, называемых гипертоническим кризом, кризом или неотложным состоянием. При применении в рекомендуемых дозах 0,5 или 1 мг/сут разагилин является селективным ингибитором МАО В. Селективность разагилина в отношении ингибирования МАО В снижается в зависимости от дозы, по мере постепенного увеличения дозы выше рекомендуемых суточных доз.

Серотониновый синдром

О развитии серотонинового синдрома сообщалось при одновременном применении антидепрессантов (например, СИОЗС, СИОЗСН, трициклических, тетрациклических и триазолопиридиновых антидепрессантов) и неселективных ингибиторов МАО (например, фенелзина, транилципромина) или селективных ингибиторов МАО В, таких как селегилин и разагилин. О развитии серотонинового синдрома также сообщалось при одновременном применении разагилина с меперидином, трамадолом, метадоном или пропоксифеном. Применение разагилина одновременно с меперидином, трамадолом, метадоном, пропоксифеном и ингибиторами МАО, включая другие селективные ингибиторы МАО В, противопоказано (см. «Противопоказания» и «Взаимодействие»).

В ходе пострегистрационного периода применения сообщалось о случаях развития потенциально опасного для жизни серотонинового синдрома у пациентов, получавших терапию антидепрессантами одновременно с разагилином. Одновременное применение разагилина с одним из многих классов антидепрессантов (например, СИОЗС, СИОЗН, триазолопиридиновые, трициклические или тетрациклические антидепрессанты) не рекомендуется (см. «Взаимодействие»).

Симптомы серотонинового синдрома включают изменения поведения и когнитивных/психических функций (например, спутанность сознания, гипомания, галлюцинации, тревожное возбуждение, делирий, головная боль и кома), реакции со стороны вегетативной нервной системы (например, обморок, озноб, потливость, высокая температура тела/гипертермия, АГ, тахикардия, тошнота, диарея) и соматические эффекты (например, мышечная ригидность, миоклонус, мышечные подергивания, гиперрефлексия, проявляющаяся клонусом, и тремор). Серотониновый синдром может привести к летальному исходу.

В клинических исследованиях по применению разагилина одновременное применение флуоксетина или флувоксамина с разагилином не допускалось, а возможное лекарственное взаимодействие между разагилином и антидепрессантами систематически не изучалось. Хотя небольшое количество пациентов, получавших терапию разагилином, одновременно подвергались воздействию антидепрессантов (трициклические антидепрессанты — n=115; СИОЗС — n=141), данных по экспозиции как по дозе, так и по количеству пациентов было недостаточно, чтобы исключить возможность развития нежелательной реакции при применении комбинации таких ЛС. Между прекращением терапии разагилином и началом применения СИОЗС, СИОЗН, трициклических, тетрациклических или триазолопиридиновых антидепрессантов следует выдерживать интервал по крайней мере в 14 дней. Из-за длительного T_1/2 некоторых антидепрессантов (например, флуоксетина и его активного метаболита) между прекращением терапии флуоксетином и началом применения разагилина следует выдерживать интервал по крайней мере в 5 нед (возможно, более длительный, особенно если терапия флуоксетином была долговременной и/или с применением в более высоких дозах) (см. «Взаимодействие»).

Засыпание во время повседневной деятельности и сонливость

Сообщалось, что засыпание во время повседневной деятельности всегда происходит на фоне предсуществующей сонливости, хотя пациенты могут и не сообщать о таком анамнезе. По этой причине врачам следует наблюдать пациентов на предмет возникновения эпизодов дремотного состояния или сонливости, поскольку некоторые из подобных явлений могут возникать спустя длительное время после начала применения дофаминергических ЛС. Врачам также следует учитывать, что пациенты могут не осознавать состояние дремоты или сонливости до тех пор, пока их об этом не спросят напрямую во время выполнения определенных действий.

В некоторых случаях, когда пациенты получали терапию разагилином и другими дофаминергическими ЛС, сообщалось о засыпании во время повседневной деятельности, включая управление транспортными средствами, что иногда приводило к дорожно-транспортным происшествиям. Хотя многие из таких пациентов сообщали о состоянии сонливости во время терапии разагилином в комбинации с другими дофаминергическими ЛС, некоторые считали, что у них отсутствовали какие-либо предупреждающие признаки, такие как повышенная сонливость, и полагали, что непосредственно перед подобным событием они были бодры. О некоторых подобных случаях сообщалось более чем через 1 год после начала лечения.

В ходе исследования 3 сонливость часто возникала у пациентов, получавших терапию разагилином, и с более высокой частотой у пациентов с болезнью Паркинсона, получавших терапию разагилином, чем у таких же пациентов в группе плацебо (6% в группе терапии разагилином по сравнению с 4% в группе плацебо) (см. «Побочные действия»).

Перед началом терапии разагилином пациентов следует предупредить о возможности возникновения дремотного состояния и специально расспросить о факторах, которые могут повысить риск возникновения подобного события при применении разагилина, таких как применение сопутствующих седативных ЛС, наличие нарушений сна и применение сопутствующих ЛС, которые могут повышать концентрацию разагилина в плазме крови (например, ципрофлоксацин) (см. «Взаимодействие»). Если у пациента возникают значительная сонливость в дневное время или эпизоды засыпания во время повседневной деятельности, требующей активного участия (например, управления транспортным средством, разговоры, прием пищи), применение разагилина, как правило, следует прекратить. Если принято решение о продолжении терапии разагилином у таких пациентов, им следует посоветовать избегать управления транспортным средством и занятий другими потенциально опасными видами деятельности. Информации, чтобы установить, что снижение дозы устранит эпизоды засыпания во время повседневной деятельности, недостаточно.

Ципрофлоксацин или другие ингибиторы изофермента CYP1A2

У пациентов, одновременно получающих терапию разагилином и ципрофлоксацином или другими ингибиторами изофермента CYP1A2, показатели концентрации разагилина в плазме крови могут повышаться до 2 раз. У пациентов, одновременно получающих терапию ципрофлоксацином или другими ингибиторами изофермента CYP1A2, доза разагилина не должна превышать 0,5 мг 1 раз/сут (см. «Взаимодействие» и «Фармакология»).

Печеночная недостаточность

У пациентов с печеночной недостаточностью показатели концентрации разагилина в плазме крови могут повышаться. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести доза разагилина не должна превышать 0,5 мг 1 раз/сут. У пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени разагилин применять не следует (см. «Фармакология»).

Артериальная гипотензия/ортостатическая гипотензия

В ходе исследования 3 частота развития ортостатической гипотензии, проявляющейся снижением показателей сАД (≥30 мм рт. ст.) или дАД (≥20 мм рт. ст.) при переходе в положение стоя, составляла 13% при применении разагилина (в дозе 1 мг/сут) по сравнению с 9% при применении плацебо (см. «Побочные действия»).

При применении разагилина в дозе 1 мг частота развития ортостатической гипотензии (в любой момент времени в ходе исследования) составляла приблизительно 44% для разагилина по сравнению с 33% для плацебо при легкой и средней степени тяжести снижения сАД (≥20 мм рт. ст.), 40% для разагилина по сравнению с 33% для плацебо при легкой и средней степени тяжести снижения дАД (≥10 мм рт. ст.), 7% для разагилина по сравнению с 3% для плацебо при тяжелой степени снижения сАД (≥40 мм рт. ст.) и 9% для разагилина по сравнению с 6% для плацебо при тяжелой степени снижения дАД (≥20 мм рт. ст.). При применении разагилина в более низкой суточной дозе 0,5 мг также наблюдался повышенный риск возникновения некоторых из подобных отклонений от нормы, а у отдельных пациентов с ортостатической гипотензией от легкой до средней или тяжелой степени тяжести подобные отклонения от нормы наблюдались как для показателей сАД, так и дАД.

В ходе исследования 2 при применении разагилина в качестве адъювантной терапии у пациентов, не получающих одновременно терапию леводопой, сообщалось о 5 случаях развития ортостатической гипотензии у пациентов, получавших терапию разагилином в дозе 1 мг (3,1%), и об 1 случае — у пациентов в группе плацебо (0,6%) (см. «Побочные действия»).

Данные клинических исследований также свидетельствуют о том, что развитие ортостатической гипотензии более часто наблюдалось в первые 2 мес применения разагилина и имело тенденцию к снижению с течением времени.

У некоторых пациентов, получавших терапию разагилином, наблюдался незначительно повышенный риск заметного снижения показателей АД, не связанного с переходом в положение стоя, но при нахождении в положении лежа.

Риск развития артериальной гипотензии после завершения терапии (например, сАД <90 или дАД <50 мм рт. ст.) в сочетании со значительным снижением показателей АД по сравнению с исходным уровнем (например, сАД >30 или дАД >20 мм рт. ст.) был выше при применении разагилина в дозе 1 мг (3,2%) по сравнению с таковым при применении плацебо (1,3%).

Какого-либо явного повышенного риска снижения показателей АД или развития постуральной гипотензии, ассоциированных с применением разагилина в дозе 1 мг/сут в качестве монотерапии, выявлено не было.

При применении разагилина в качестве дополнения к терапии леводопой о развитии постуральной гипотензии как о побочном эффекте сообщалось примерно у 6% пациентов, получавших терапию разагилином в дозе 0,5 мг, у 9% пациентов, получавших терапию разагилином в дозе 1 мг, и у 3% пациентов в группе плацебо. Развитие постуральной гипотензии привело к прекращению терапии и досрочному прекращению участия в клинических исследованиях у 1 (0,7%) пациента, получавшего терапию разагилином в дозе 1 мг/сут, ни у одного пациента, получавшего терапию разагилином в дозе 0,5 мг/сут, и ни у одного пациента в группе плацебо.

Дискинезия

Разагилин при применении в качестве дополнения к терапии леводопой может вызывать дискинезию или усиливать дофаминергические побочные эффекты и ухудшать течение предсуществующей дискинезии. В ходе исследования 3 частота развития дискинезии составляла 18% у пациентов, у которых разагилин в дозах 0,5 мг или 1 мг применяли в качестве дополнения к терапии леводопой, и 10% у пациентов, у которых в качестве дополнения к терапии леводопой применяли плацебо. Снижение дозы леводопы может уменьшить степень тяжести этого побочного эффекта (см. «Побочные действия»).

Галлюцинации/психотическое поведение

В ходе исследования по применению разагилина в качестве монотерапии (исследование 1) частота возникновения галлюцинаций, о которых сообщалось как о побочном эффекте, составляла 1,3% у пациентов, получавших терапию разагилином в дозе 1 мг, и 0,7% у пациентов в группе плацебо. В ходе исследования 1 частота возникновения галлюцинаций, о которых сообщалось как о побочном эффекте и которые привели к прекращению терапии и досрочному прекращению участия в исследовании, составляла 1,3% у пациентов, получавших терапию разагилином в дозе 1 мг, и 0% у пациентов в группе плацебо.

В ходе исследования по применению разагилина в качестве адъювантной терапии без применения леводопы (исследование 2) о возникновении галлюцинаций как о побочном эффекте сообщалось у 1,2% пациентов, получавших терапию разагилином в дозе 1 мг/сут, и у 1,8% пациентов в группе плацебо. Галлюцинации, которые привели к прекращению терапии и досрочному прекращению участия в клиническом исследовании, наблюдались у 0,6% пациентов, получавших терапию разагилином в дозе 1 мг/сут, и ни у одного из пациентов в группе плацебо.

В ходе исследования по применению разагилина в качестве дополнения к терапии леводопой (исследование 3) частота возникновения галлюцинаций составляла приблизительно 5% у пациентов, получавших терапию разагилином в дозе 0,5 мг/сут, 4% у пациентов, получавших терапию разагилином в дозе 1 мг/сут, и 3% у пациентов в группе плацебо. Частота возникновения галлюцинаций, которые привели к прекращению терапии и досрочному прекращению участия в исследовании, составляла примерно 1% у пациентов, получавших терапию разагилином в дозах 0,5 мг и 1 мг/сут, и 0% у пациентов в группе плацебо (см. «Побочные действия»).

Данные пострегистрационных отчетов указывают на то, что у пациентов могут наблюдаться новые эпизоды или усугубляющиеся изменения психического состояния и поведения, которые могут быть тяжелыми, включая проявления психотического поведения во время терапии разагилином или после начала применения или увеличения дозы разагилина. Другие ЛС, назначаемые для облегчения симптомов болезни Паркинсона, могут оказывать аналогичное действие на умственную деятельность (мышление) и поведение. Такие нарушения умственной деятельности и поведения могут выражаться наличием одного или нескольких различных проявлений, включая параноидальные идеи, бред, галлюцинации, спутанность сознания, психотическое поведение, дезориентацию, агрессивное поведение, тревожное возбуждение и делирий.

Пациентов следует проинформировать о возможности развития галлюцинаций и о необходимости незамедлительно сообщать своему лечащему врачу в случае их появления.

У пациентов с тяжелым психотическим расстройством применять разагилин, как правило, не следует в связи с риском обострения психоза с вследствие повышения центрального дофаминергического тонуса. Кроме того, многие ЛС для лечения психоза, снижающие центральный дофаминергический тонус, могут снижать эффективность разагилина (см. «Взаимодействие»).

Если у пациента во время терапии разагилином возникают галлюцинации или наблюдаются проявления психотического поведения, следует рассмотреть возможность снижения дозы или прекращения терапии разагилином.

Контроль побуждений/компульсивное поведение

Данные отчетов свидетельствуют о том, что во время терапии одним или несколькими ЛС, включая разагилин, которые повышают центральный дофаминергический тонус и обычно используются для лечения болезни Паркинсона, пациенты могут испытывать повышенное влечение к азартным играм, усиление побуждений сексуального характера, растрате денег, перееданию и/или другие сильные влечения/побуждения, а также неспособность контролировать подобные влечения/побуждения. В некоторых случаях, хотя и не во всех, сообщалось о прекращении патологического влечения после снижения дозы или отмены терапии. Поскольку пациенты могут не расценивать такие модели поведения как ненормальные, врачам необходимо специально опрашивать пациентов или лиц, осуществляющих за ними уход, о появлении новых эпизодов или усугублении имеющегося влечения к азартным играм, побуждений сексуального характера, неконтролируемым тратам или других видов компульсивного поведения во время терапии разагилином. Если у пациента во время терапии разагилином появляются подобные влечения/побуждения, следует рассмотреть возможность снижения дозы или прекращения терапии разагилином.

Гипертермия и спутанность сознания, возникающие при прекращении терапии

Сообщалось о возникновении симптомокомплекса, напоминающего злокачественный нейролептический синдром (характеризующийся повышенной температурой тела, мышечной ригидностью, изменением сознания и расстройством вегетативной нервной системы), при отсутствии какой-либо другой очевидной этиологии, ассоциированного с быстрым снижением дозы, отменой терапии или заменой ЛС, повышающих центральный дофаминергический тонус.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения разагилина у детей не установлены.

Пожилой возраст. Приблизительно 50% пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях, были в возрасте 65 лет и старше. Какой-либо значимой разницы в профиле безопасности разагилина у пациентов пожилого возраста и более молодых пациентов выявлено не было.

Печеночная недостаточность. Показатели концентрации разагилина в плазме крови могут быть повышены у пациентов с печеночной недостаточностью легкой (до 2 раз; 5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью), средней (до 7 раз; 7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и тяжелой (10–15 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести доза разагилина не должна превышать 0,5 мг/сут. У пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени тяжести разагилин применять не следует (см. «Фармакология»).

Почечная недостаточность. Коррекция дозы пациентам с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести не требуется, поскольку показатели концентрации разагилина в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести не повышаются. Применение разагилина у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени не изучалось (см. «Фармакология»).

rxlist.com, 2026.