Летроза^® (Letrose)

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Активное вещество: летрозол 2,5 мг,

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат;

Пленочная оболочка: инстакоат (гипромеллоза, макрогол, тальк, титана диоксид).

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. На изломе — ядро белого или почти белого цвета, окруженное пленкой белого или почти белого цвета.

Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), средняя биодоступность составляет 99,9%. Прием пищи незначительно снижает скорость абсорбции. Среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови (TC_max) составляет 1 час при приеме летрозола натощак и 2 часа — при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации (C_max) составляет 129 ± 20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7 ± 18,6 нмоль/л — при приеме с пищей, однако степень всасывания летрозола (при оценке по площади под кривой «концентрация-время» (AUC)) не изменяется.

Небольшие изменения в скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно принимать независимо от приема пищи.

Связь летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60% (преимущественно с альбумином — 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80% от таковой в плазме крови. Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии составляет около 1,87 ± 0,47 л/кг. Равновесная концентрация достигается в течение 2–6 недель ежедневного приема суточной дозы 2,5 мг. Фармакокинетика нелинейна. Кумуляции при длительном применении не отмечено.

Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму под действием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома Р₄₅₀ с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения.

Выводится преимущественно почками в виде метаболитов, в меньшей степени — через кишечник. Конечный период полувыведения (Т_1/2) составляет 48 ч.

Фармакокинетические параметры летрозола не зависят от возраста пациента.

При почечной недостаточности фармакокинетические параметры не изменяются.

При умеренно выраженном нарушении функции печени (Child-Pugh В) средние величины AUC хотя и выше на 37%, но остаются в пределах того диапазона значений, которые отмечаются у лиц без нарушений функции печени. У больных с циррозом печени и тяжелыми нарушениями ее функции (Child-Pugh С) AUC увеличивается на 95% и Т_1/2 на 187%. Однако, учитывая хорошую переносимость высоких доз препарата (5–10 мг/сут) в этих случаях необходимости изменять дозу летрозола нет.

Летрозол оказывает антиэстрогенное действие, селективно ингибирует ароматазу (фермент синтеза эстрогенов) путем высокоспецифичного конкурентного связывания с субъединицей этого фермента — гемом цитохрома Р₄₅₀. Блокирует синтез эстрогенов как в периферической, так и в опухолевой тканях.

У женщин в постменопаузном периоде эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает синтезирующиеся в надпочечниках андрогены (в первую очередь, андростендион и тестостерон) в эстрон и эстрадиол.

Ежедневный прием летрозола в суточной дозе 0,1–5 мг приводит к снижению концентрации эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75–95% от исходного содержания. Супрессия синтеза эстрогенов поддерживается на протяжении всего периода лечения.

При применении летрозола в диапазоне доз от 0,1 до 5 мг нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не наблюдается, тест с АКТГ не выявляет нарушений синтеза альдостерона или кортизола. Дополнительного назначения глюкокортикоидов и минералокортикоидов не требуется.

Блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. На фоне приема летрозола изменений концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, изменений функции щитовидной железы, изменений липидного профиля, повышения частоты инфарктов миокарда и инсультов отмечено не было.

На фоне лечения летрозолом слабо повышается частота остеопороза (6,9% по сравнению с 5,5% на плацебо). Однако, частота переломов костей у пациенток, получающих летрозол, не отличается от таковой у здоровых людей того же возраста.

Адъювантная терапия летрозолом ранних стадий рака молочной железы снижает риск рецидивов, увеличивает выживаемость без признаков заболевания в течение 5 лет, снижает риск развития вторичных опухолей.

Продленная адъювантная терапия летрозолом снижает риск рецидивов на 42%. Достоверное преимущество по выживаемости без признаков заболевания в группе летрозола отмечалось вне зависимости от вовлеченности лимфатических узлов. Лечение летрозолом снижает смертность пациенток с вовлечением лимфатических узлов на 40%.

-        Ранние стадии рака молочной железы, клетки которого имеют рецепторы к гормонам, у женщин в постменопаузе, в качестве адъювантной терапии.

-        Ранние стадии рака молочной железы у женщин в постменопаузе после завершения стандартной адъювантной терапии тамоксифеном в качестве продленной адъювантной терапии.

-        Распространенные гормонозависимые формы рака молочной железы у женщин в постменопаузе (терапия первой линии).

-        Распространенные формы рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенами.

-        Повышенная чувствительность к летрозолу или любому другому компоненту препарата.

-        Эндокринный статус, характерный для репродуктивного периода.

-        Беременность, период кормления грудью.

-        Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность для детей не установлена).

С осторожностью

Нет данных о применении летрозола у пациенток с клиренсом креатинина менее 10 мл/мин. Перед назначением летрозола таким пациенткам следует тщательно взвесить соотношение между потенциальным риском и ожидаемым эффектом лечения.

Внутрь, независимо от приема пищи.

Взрослые: рекомендуемая доза препарата Летроза^® составляет 2,5 мг один раз в сутки, ежедневно, длительно.

В качестве продленной адъювантной терапии лечение должно продолжаться в течение 5 лет (не дольше 5 лет).

При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата Летроза^® следует прекратить.

У пациенток пожилого возраста коррекции дозы препарата Летроза^® не требуется.

Пациентки с нарушением функции печени и/или почек: при нарушениях функции печени или почек (клиренс креатинина ≥10 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется. Тем не менее, при тяжелых нарушениях функции печени (по шкале Child-Pugh С) пациентки должны находиться под постоянным наблюдением.

Как правило, побочные реакции были слабо или умеренно выражены и, в основном, связаны с подавлением синтеза эстрогенов.

Частота возникновения побочных реакций оценивается следующим образом: возникающие «очень часто» — >10%, «часто» — 1–10%, «иногда» — 0,1–1%, «редко» — 0,01–0,1%, «очень редко» — <0,01%, включая отдельные сообщения.

Со стороны системы пищеварения:

Часто — тошнота, рвота, диспепсия, запор, диарея;

Иногда — боли в животе, стоматит, сухость во рту, повышение активности «печеночных» ферментов.

Со стороны нервной системы:

Часто — головная боль, головокружение, депрессия;

Иногда — тревога, нервозность, раздражительность, сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия, парестезия, гипестезия, нарушения вкусового восприятия, эпизоды нарушения мозгового кровообращения.

Со стороны органов кроветворения:

Иногда — лейкопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

Иногда — ощущение сердцебиения, тахикардия, тромбофлебит поверхностных и глубоких вен, повышение артериального давления (АД), ишемическая болезнь сердца (стенокардия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность), тромбоэмболия;

Редко — эмболия легочной артерии, тромбоз артерий, инсульт.

Со стороны дыхательной системы:

Иногда — одышка, кашель.

Со стороны кожи и кожных придатков:

Часто — алопеция, повышенная потливость, кожная сыпь (включая эритематозную, макулопапулезную, везикулярную сыпь, псориазоподобные высыпания);

Иногда — кожный зуд, сухость кожи, крапивница;

Очень редко — ангионевротический отек, анафилактические реакции.

Со стороны скелетно-мышечной системы:

Очень часто — артралгия;

Часто — миалгия, боли в костях, остеопороз, переломы костей;

Иногда — артрит.

Со стороны органов чувств:

Иногда — катаракта, раздражение глаз, «затуманивание» зрения, нарушение вкусовых ощущений.

Со стороны мочевыводящей системы:

Иногда — учащенное мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны репродуктивной системы:

Иногда — вагинальные кровотечения, выделения из влагалища, сухость влагалища, боль в молочных железах.

Прочие:

Очень часто — приступообразные ощущения жара («приливы»);

Часто — повышенная утомляемость, астения, недомогание, периферические отеки, увеличение массы тела, гиперхолестеринемия, анорексия, повышение аппетита;

Иногда — снижение массы тела, жажда, гипертермия (пирексия), сухость слизистых оболочек, генерализованные отеки, боли в опухолевых очагах.

При одновременном назначении летрозола с циметидином и варфарином клинически значимых взаимодействий не наблюдается.

Клинического опыта по применению летрозола в комбинации с другими противоопухолевыми средствами в настоящее время не имеется.

Согласно результатам исследований in vitro летрозол подавляет активность изоферментов цитохрома Р₄₅₀ — CYP2A6 и CYP2C19 (последнего — умеренно). При решении вопроса о значении этих данных для клиники необходимо учитывать, что изофермент CYP2A6 не играет существенной роли в метаболизме лекарственных препаратов. В экспериментах in vitro было показано, что летрозол в концентрациях, в 100 раз превышающих равновесные значения в плазме, не обладает способностью существенно подавлять метаболизм диазепама (субстрата для CYP2C19). Таким образом, клинически значимые взаимодействия с изоферментом CYP2C19 маловероятны. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при совместном применении летрозола и препаратов, метаболизирующихся преимущественно при участии вышеназванных изоферментов и имеющих узкий терапевтический индекс.

Имеются отдельные сообщения о случаях передозировки летрозола. Какие-либо специфические методы лечения передозировки не известны. Показана симптоматическая и поддерживающая терапия. Летрозол выводится из плазмы посредством гемодиализа.

Пациентки с тяжелыми нарушениями функции печени должны находиться под постоянным наблюдением.

Во время терапии летрозолом, учитывая потенциальную возможность наступления беременности, женщинам в перименопаузальном и раннем постменопаузальном периоде следует использовать надежные способы контрацепции до установления стабильного постменопаузального гормонального уровня.

Некоторые побочные эффекты препарата, такие как общая слабость и головокружение, могут влиять на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих концентрации внимания и быстрых реакций. В этой связи следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой по 2,5 мг. По 10 таблеток в контурную безъячейковую упаковку из алюминиевой фольги (стрип). По 3 стрипа вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.

По рецепту врача.

Список Б. Хранить в сухом месте при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

4 года. Препарат не следует использовать после срока, отмеченного на упаковке.

Владелец регистрационного удостоверения:

«Анстар АГ» Вадианштрассе 59, 9001, Ст. Гален, Швейцария.

Anstar AG, Vadianstrasse 59, 9001, St. Gallen, Switzerland

Адрес производства и принятия претензий:

«Кханделвал Лабораториз Пвт. Лтд.,»

Плот В-1, Вэйгл Индастриал Эстейт, Тэйн — 400 604, Индия.

Khandelwal Laboratories Pvt. Ltd

Plot B-l, Wagle Industrial Estate, Than-400 604, India