Цинакальцет-ТЛ (Cinacalcet-TL)

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Действующее вещество:

Цинакальцета гидрохлорид — 33,06 мг (в пересчете на цинакальцет 30,00 мг);

Вспомогательные вещества:

Целлюлоза микрокристаллическая 200, кросповидон, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный;

Пленочная оболочка:

Опадрай II 85F48105 белый [поливиниловый спирт, макрогол 4000, тальк, титана диоксид].

Таблетки круглые двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. На поперечном разрезе: ядро таблетки от белого до светло‑желтого цвета.

Всасывание

После перорального приема препарата Цинакальцет‑ТЛ максимальная концентрация (C_max) цинакальцета в плазме крови достигается примерно через 2–6 часов. Абсолютная биодоступность цинакальцета при приеме натощак, установленная на основании сравнения результатов различных исследований, составляла примерно 20–25%. При приеме цинакальцета вместе с пищей его биодоступность увеличивается примерно на 50–80%. Подобное повышение концентрации цинакальцета в плазме крови наблюдалось независимо от содержания жира в пище.

При дозировках свыше 200 мг наблюдается насыщение абсорбции, вероятно, вследствие плохой растворимости.

Распределение

Отмечается высокий объем распределения (приблизительно 1000 л), что указывает на обширное распределение. Цинакальцет примерно на 97% связывается с белками плазмы и распределяется на минимальном уровне в эритроцитах.

После всасывания снижение концентрации цинакальцета происходит в два этапа с первоначальным периодом полувыведения примерно 6 часов и окончательным периодом полувыведения от 30 до 40 часов. Равновесное состояние концентрации цинакальцета достигается в течение 7 дней с минимальной кумуляцией. Фармакокинетические параметры цинакальцета не изменяются со временем.

Метаболизм

Цинакальцет метаболизируется группой ферментов, преимущественно CYP3A4 и CYP1A2 (роль CYP1A2 не была подтверждена клиническими методами). Основные циркулирующие метаболиты неактивны.

Согласно данным исследований in vitro, цинакальцет является мощным ингибитором CYP2D6, однако при концентрациях, достигавшихся в клинических условиях, цинакальцет не подавляет активность других ферментов CYP, в том числе CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, и также не является индуктором CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4.

Выведение

После введения здоровым добровольцам 75 мг меченной радиоизотопным методом дозы цинакальцет подвергался быстрому и значительному окислительному метаболизму с последующей конъюгацией. Выведение радиоактивности происходило в основном в результате выведения метаболитов почками. Примерно 80% вводимой дозы обнаруживалось в моче и 15% в фекалиях.

Линейность/нелинейность

Увеличение площади под кривой «концентрация‑время» (AUC) и C_max цинакальцета происходит практически линейно в диапазоне дозирования 30–180 мг 1 раз в день.

Фармакокинетические/фармакодинамические взаимодействия

Вскоре после введения цинакальцета концентрация ПТГ начинает понижаться; при этом максимальное снижение происходит примерно через 2–6 часов после введения, что соответствует C_max цинакальцета. После этого концентрация цинакальцета начинает снижаться, а концентрация ПТГ увеличивается в течение 12 часов после введения дозы, и затем супрессия ПТГ остается примерно на одном и том же уровне до конца суточного интервала при режиме дозирования 1 раз в день. Концентрация ПТГ в клинических исследованиях препарата Цинакальцет‑ТЛ измерялась в конце интервала дозирования.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Пожилые

В фармакокинетике цинакальцета не отмечено клинически значимых различий, связанных с возрастом пациентов.

Почечная недостаточность

Фармакокинетический профиль цинакальцета при почечной недостаточности легкой, средней и тяжелой степеней, а также при гемодиализе или перитонеальном диализе сопоставим с фармакокинетическим профилем препарата у здоровых добровольцев.

Печеночная недостаточность

Печеночная недостаточность легкой степени не оказывает заметного влияния на фармакокинетику цинакальцета. По сравнению с группой с нормальной функцией печени средние показатели AUC цинакальцета были примерно в 2 раза выше в группе с умеренными нарушениями функции печени и примерно в 4 раза выше при печеночной недостаточности тяжелой степени. Средний период полувыведения цинакальцета у пациентов с умеренной и тяжелой степенями печеночной недостаточности пролонгируется соответственно на 33 и 70%. Печеночная недостаточность не влияет на степень связывания цинакальцета с белками. Поскольку подбор доз проводится на основании параметров эффективности и безопасности, для пациентов с печеночной недостаточностью не требуется проводить дополнительной коррекции дозы (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания»).

Пол

Клиренс цинакальцета может быть ниже у женщин, чем у мужчин. Поскольку подбор доз проводится индивидуально, не требуется проводить дополнительную коррекцию дозы в зависимости от пола пациента.

Дети

Фармакокинетика цинакальцета была изучена у 12 детей (6–17 лет) с ХБП, находящихся на диализе, после однократного перорального приема 15 мг. Средние значения AUC и C_max (23,5 (диапазон от 7,22 до 77,2) нг × ч/мл и 7,26 (диапазон от 1,80 до 17,4) нг/мл соответственно) находились в пределах приблизительно 30% средних значений AUC и C_max, наблюдавшихся в одном исследовании у здоровых взрослых после однократного перорального приема 30 мг препарата (33,6 (диапазон от 4,75 до 66,9) нг × ч/мл и 5,42 (диапазон от 1,41 до 12,7) нг/мл соответственно). Ввиду ограниченных данных у детей не исключается потенциально более выраженная экспозиция определенной дозы цинакальцета у детей младшего возраста, с меньшей массой тела по сравнению с детьми старшего возраста, имеющими большую массу тела. Фармакокинетика повторных доз у детей не изучалась.

Курение

Клиренс цинакальцета выше у курильщиков, чем у некурящих. По всей видимости, это обусловлено индукцией метаболизма, проходящего при участии CYP1A2. Если пациент прекращает или начинает курить во время терапии, концентрация цинакальцета в плазме может измениться и может потребоваться коррекция дозы.

Доклинические исследования безопасности

В ходе доклинических исследований не было выявлено ни генотоксического, ни канцерогенного потенциала цинакальцета. Безопасный диапазон, по данным токсикологических исследований, является достаточно узким, поскольку в экспериментах на животных ограничивающим дозу фактором была гипокальциемия. Развитие катаракты и помутнение хрусталика наблюдались при проведении токсикологических и канцерогенных исследований на грызунах с многократным введением доз. Однако такие явления не наблюдались в экспериментах на собаках или обезьянах или в ходе клинических исследований, где проводился мониторинг в отношении образования катаракты. Известно, что у грызунов катаракта может возникать как следствие гипокальциемии.

Кальций‑чувствительные рецепторы, находящиеся на поверхности главных клеток паращитовидной железы, являются основными регуляторами секреции паратиреоидного гормона (ПТГ). Цинакальцет обладает кальцимиметическим действием: непосредственно снижает концентрацию ПТГ, повышая чувствительность данного рецептора к внеклеточному кальцию. Снижение концентрации ПТГ сопровождается снижением содержания кальция в сыворотке крови.

Снижение концентрации ПТГ коррелирует с концентрацией цинакальцета. После достижения состояния равновесия концентрация кальция в сыворотке остается на постоянном уровне в течение всего интервала между приемами препарата.

Вторичный гиперпаратиреоз

Три клинических исследования продолжительностью 6 месяцев (двойные слепые плацебо‑контролируемые) включали пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, с неконтролируемой формой вторичного гиперпаратиреоза (1136 пациентов). Средние начальные показатели концентрации интактного ПТГ (иПТГ) в 3 клинических исследованиях составляли 733 и 683 пг/мл (77,8 и 72,4 пмоль/л) в группах цинакальцета и плацебо соответственно, 66% пациентов принимали витамин D перед включением в исследование, и >90% принимали препараты, связывающие фосфаты. У пациентов, принимающих цинакальцет, отмечалось значительное снижение концентрации иПТГ, кальция и фосфора в сыворотке, кальций‑фосфорного произведения (Ca × P) по сравнению с пациентами в группе плацебо, которые получали стандартную терапию. Снижение концентрации иПТГ и Ca × P поддерживалось па протяжении 12 месяцев терапии. Цинакальцет снижал концентрации иПТГ, кальция и фосфора и Ca × P независимо от начальных концентраций иПТГ или Ca × P, режима диализа (перитонеальный диализ по сравнению с гемодиализом), продолжительности диализа и от того, применялся или нет витамин D.

Снижение концентрации ПТГ ассоциировалось с незначимым снижением концентраций маркеров костного метаболизма (специфической костной щелочной фосфатазы, N‑телопептидов, обновления костной ткани и костного фиброза). При проведении ретроспективного анализа пула данных, собранных по итогам 6‑ и 12‑ месячных клинических исследований с помощью метода Каплана‑Мейера, показатели костных переломов и паратиреоидэктомий были ниже в группе цинакальцета по сравнению с контрольной группой. Предварительные исследования в отношении пациентов, страдающих хронической болезнью почек (ХБП) и вторичным гиперпаратиреозом, не находящихся на диализе, указывают на то, что цинакальцет снижает концентрации ПТГ так же, как у пациентов с диагнозом «терминальная стадия почечной недостаточности» и «вторичный гиперпаратиреоз», находящихся на диализе. Однако для пациентов с почечной недостаточностью в преддиализной стадии не были установлены эффективность, безопасность, оптимальные дозировки и целевые значения терапии. Данные исследования показали, что у пациентов с ХБП. не находящихся на диализе и получающих цинакальцет, существует больший риск развития гипокальциемии по сравнению с диализными пациентами с терминальной стадией почечной недостаточности, получающими цинакальцет, что может быть обусловлено более низкой начальной концентрацией кальция и/или остаточной функцией почек.

Исследование EVOLVE представляло собой рандомизированное двойное слепое клиническое исследование, оценивающее снижение риска общей смертности и сердечно‑сосудистых осложнений при применении цинакальцета гидрохлорида по сравнению с плацебо у 3883 диализных пациентов с вторичным гиперпаратиреозом и ХБП. Исследование не достигло первичной цели — продемонстрировать снижение риска общей смертности или сердечно‑сосудистых событий, включая инфаркт миокарда, госпитализацию по поводу нестабильной стенокардии, сердечную недостаточность, или заболеваний периферических сосудов (отношение рисков (ОР) 0,93; 95% доверительный интервал (ДИ): 0,85, 1,02; p = 0,112). После поправки на исходные характеристики во вторичном анализе ОР для первичной комбинированной конечной точки составило 0,88; 95% ДИ: 0,79, 0,97.

Первичный гиперпаратиреоз и карцинома паращитовидных желез

В основном исследовании 46 пациентов (29 с диагнозом «карцинома паращитовидной железы» и 17 с первичным гиперпаратиреозом (ГИТ) и тяжелой гиперкальциемией (у которых паратиреоидэктомия не дала результатов или была противопоказана)) получали цинакальцет до 3 лет (в среднем 328 дней для пациентов с карциномой паращитовидной железы и 347 дней — для пациентов с первичным ГПТ). Цинакальцет применялся в дозах от 30 мг (2 раза в сутки) до 90 мг (4 раза в сутки). Первичной конечной точкой в данном исследовании являлось снижение концентрации кальция в сыворотке крови >1 мг/дл (>0,25 ммоль/л). У пациентов с карциномой паращитовидной железы средняя концентрация кальция в сыворотке крови снижалась с 14,1 мг/дл до 12,4 мг/дл (с 3,5 ммоль/л до 3,1 ммоль/л), в то время как у пациентов с первичным ГПТ концентрация кальция в сыворотке крови снизилась с 12,7 мг/дл до 10,4 мг/дл (с 3,2 ммоль/л до 2,6 ммоль/л). У 18 (62%) из 29 пациентов с карциномой паращитовидной железы и 15 (88%) из 17 пациентов с первичным ГПТ достигнуто снижение концентрации кальция в сыворотке крови >1 мг/дл (>0,25 ммоль/л).

Вторичный гиперпаратиреоз у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе. Препарат Цинакальцет‑ТЛ может также назначаться в составе комбинированной терапии, включающей препараты, связывающие фосфаты, и/или витамин D.

Гиперкальциемия у пациентов (с целью снижения выраженности), вызванная следующими заболеваниями:

-        карцинома паращитовидных желез;

-        первичный гиперпаратиреоз, если, несмотря на сывороточные концентрации кальция, паратиреоидэктомия клинически неприемлема или противопоказана.

-        Повышенная чувствительность к активному компоненту или любым другим компонентам препарата;

-        детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены);

-        гипокальциемия.

Беременность

Клинические данные о применении цинакальцета при беременности отсутствуют. Как показали доклинические исследования на кроликах, цинакальцет проникает через плацентарный барьер. В экспериментах на животных не было выявлено прямого отрицательного воздействия на ход беременности, родов или постнатальное развитие. Не было также выявлено ни эмбриотоксического, ни тератогенного действия в ходе экспериментов на беременных самках крыс и кроликов, за исключением снижения массы тела зародышей у крыс при использовании токсических доз у беременных самок. При беременности цинакальцет следует применять только в тех случаях, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

До настоящего времени не изучена возможность выведения цинакальцета в грудное молоко. Цинакальцет выводится в грудное молоко кормящих крыс, при этом отмечается высокое соотношение концентраций в молоке к концентрациям в плазме. После тщательной оценки соотношения риск/польза следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или приема цинакальцета.

Фертильность

Клинические данные по влиянию цинакальцета на фертильность отсутствуют. В исследованиях на животных изменений фертильности не установлено.

Для приема внутрь.

Цинакальцет рекомендуется принимать во время еды или вскоре после приема пищи, поскольку в ходе исследований было показано, что биодоступность цинакальцета увеличивается при приеме препарата с пищей (см. раздел «Фармакокинетика»).

Таблетки нужно принимать целиком, не разжевывая и не деля их.

Печеночная недостаточность

У пациентов с печеночной недостаточностью не требуется коррекции начальной дозы. Цинакальцет следует назначать с осторожностью пациентам с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степеней. Необходимо тщательное клиническое наблюдение пациента в период подбора дозы (титрование) и при продолжении терапии (см. разделы «Особые указания», «Фармакокинетика»).

Вторичный гиперпаратиреоз

Взрослые и пожилые (>65 лет)

Рекомендуемая начальная доза препарата Цинакальцет‑ТЛ для взрослых составляет 30 мг 1 раз в день. Титрование дозы препарата Цинакальцет‑ТЛ следует проводить каждые 2–4 недели до максимальной дозы 180 мг (1 раз в сутки), при которой у пациентов на диализе достигается целевая концентрация ПТГ в диапазоне 150–300 пг/мл (15,9–31,8 пмоль/л), определяемая по концентрации иПТГ. Определение концентраций ПТГ должно проводиться не ранее чем через 12 часов после приема препарата Цинакальцет‑ТЛ. При оценке концентрации ПТГ следует придерживаться современных рекомендаций.

Определение концентрации ПТГ следует проводить через 1–4 недели после начала терапии или коррекции дозы препарата Цинакальцет‑ТЛ. При приеме поддерживающей дозы мониторинг концентрации ПТГ должен проводиться примерно раз в 1–3 месяца.

Для определения концентрации ПТГ можно использовать содержание иПТГ или биоинтактного ПТГ (биПТГ); терапия препаратом Цинакальцет‑ТЛ не меняет соотношения между иПТГ и биПТГ.

Во время титрования дозы необходимо часто проводить мониторинг концентрации кальция в сыворотке крови, в том числе через 1 неделю после начала терапии или коррекции дозы препарата Цинакальцет‑ТЛ. При достижении целевой концентрации ПТГ и переходе на поддерживающую дозу концентрации кальция в сыворотке крови должны оцениваться примерно раз в месяц. Если концентрация кальция в сыворотке крови падает ниже нормального диапазона, необходимо предпринять соответствующие меры, включая коррекцию сопутствующей терапии (см. раздел «Особые указания»).

Карцинома паращитовидных желез и первичный гиперпаратиреоз

Взрослые и пожилые (>65 лет)

Рекомендуемая начальная доза препарата Цинакальцет‑ТЛ для взрослых составляет 30 мг, кратность приема — 2 раза в сутки. Титрование дозы препарата Цинакальцет‑ТЛ следует проводить с шагом в 2–4 недели, увеличивая дозу препарата следующим образом: 30 мг 2 раза в сутки, 60 мг 2 раза в сутки, 90 мг 2 раза в сутки и 90 мг 3 или 4 раза в сутки по мере необходимости для снижения концентрации кальция в сыворотке крови до верхнего предела нормального диапазона или ниже. Максимальная доза, применявшаяся в ходе клинических исследований, составляла 90 мг при кратности приема 4 раза в сутки.

Концентрация кальция в сыворотке крови должна определяться через 1 неделю после начала терапии или шага коррекции дозы препарата Цинакальцет‑ТЛ.

При достижении целевой концентрации ПТГ и переходе на поддерживающую дозу концентрации кальция в сыворотке крови должны оцениваться каждые 2–3 месяца. По завершении периода титрования до максимальной дозы следует проводить периодический мониторинг концентрации кальция в сыворотке крови.

Если клинически значимое снижение концентрации кальция в сыворотке крови не достигается на поддерживающей дозе, следует решить вопрос о прекращении терапии препаратом Цинакальцет‑ТЛ (см. раздел «Фармакодинамика»).

Коррекция дозы в зависимости от концентрации кальция в сыворотке крови

Концентрация кальция в сыворотке крови должна определяться через 1 неделю после начала терапии или шага коррекции дозы препарата Цинакальцет‑ТЛ.

Диапазон нормальных значений концентрации кальция может различаться в зависимости от методов, используемых в локальной лаборатории. Во время титрования дозы необходимо часто проводить мониторинг уровня кальция в сыворотке крови, в том числе через 1 неделю после начала терапии или коррекции дозы препарата Цинакальцет‑ТЛ. После достижения поддерживающей дозы необходима оценка концентрации кальция в сыворотке крови приблизительно 1 раз в месяц. При снижении скорректированной концентрации кальция в сыворотке крови ниже 8,4 мг/дл (2,1 ммоль/л) и/или развитии клинических проявлений гипокальциемии рекомендуется следующее лечение:

Переход с этелкальцетида на препарат Цинакальцет-ТЛ

Переход с этелкальцетида на препарат Цинакальцет‑ТЛ и соответствующий период вымывания у пациентов не изучали. Лечение препаратом Цинакальцет‑ТЛ у пациентов, ранее получавших этелкальцетид, можно начинать только после проведения как минимум трех последовательных сеансов гемодиализа с измерением уровня сывороточного кальция. Перед назначением препарата Цинакальцет‑ТЛ убедитесь, что концентрация сывороточного кальция находится в диапазоне нормальных значений.

Печеночная недостаточность

У пациентов с печеночной недостаточностью не требуется коррекции начальной дозы. Препарат Цинакальцет‑ТЛ следует назначать с осторожностью пациентам с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степеней. Необходимо тщательное клиническое наблюдение пациента в период подбора дозы (титрования) и при продолжении терапии (см. разделы «Особые указания», «Фармакокинетика»).

Резюме по профилю безопасности препарата

Вторичный гиперпаратиреоз, карцинома паращитовидной железы и первичный гиперпаратиреоз

Согласно имеющимся данным, у пациентов, получавших цинакальцет в плацебо‑ контролируемых исследованиях и несравнительных исследованиях, наиболее распространенными нежелательными реакциями были тошнота и рвота. У большинства пациентов тошнота и рвота были легкой или средней степени тяжести и носили преходящий характер. Причинами отмены терапии вследствие нежелательных эффектов были главным образом тошнота и рвота.

Перечень нежелательных реакций

Далее перечислены нежелательные реакции, которые по результатам анализа причинно‑следственной связи на основе убедительных доказательств были расценены как по меньшей мере возможно связанные с терапией цинакальцетом в плацебо‑контролируемых исследованиях и несравнительных исследованиях: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000).

Частота развития нежелательных реакций по данным контролируемых клинических исследований и опыту применения в рутинной клинической практике.

Со стороны иммунной системы

Часто*: реакции гиперчувствительности.

Метаболизм и прием пищи

Часто: анорексия, снижение аппетита.

Со стороны нервной системы

Часто: судороги⁺, головокружение, парестезии, головная боль.

Со стороны сердца

Частота неизвестна*: ухудшение течения сердечной недостаточности⁺, удлинение интервала QT и желудочковые аритмии как следствие гипокальциемии⁺.

Со стороны сосудов

Часто: гипотензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: инфекция верхних дыхательных путей, одышка, кашель.

Со стороны желудочно‑кишечного тракта

Очень часто: тошнота, рвота;

Часто: диспепсия, диарея, боль в животе, боль в верхней части живота, запор.

Со стороны кожи и подкожной ткани

Часто: кожная сыпь.

Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани

Часто: миалгия, мышечный спазм, боль в спине.

Общие нарушения и реакции на прием препарата

Часто: астения.

Лабораторные показатели

Часто: гипокальциемия⁺, гиперкалиемия, снижение уровня тестостерона⁺.

⁺ См. раздел «Особые указания».

* См. раздел «Описание отдельных нежелательных реакций».

Описание отдельных нежелательных реакций

Реакции гиперчувствительности

При применении цинакальцета в рутинной практике были выявлены реакции гиперчувствительности, включающие ангионевротический отек и крапивницу. Частота развития отдельных реакций, включая ангионевротический отек и крапивницу, не может быть оценена на основании имеющихся данных.

Гипотензия и/или ухудшение течения сердечной недостаточности

У пациентов с сердечной недостаточностью, принимавших цинакальцет в ходе постмаркетинговых наблюдений по безопасности, регистрировались отдельные идиосинкразические случаи гипотензии и/или ухудшения течения сердечной недостаточности; частота развития данных случаев не может быть оценена на основании имеющихся данных.

Удлинение интервала QT и желудочковые аритмии как следствие гипокальциемии

При применении цинакальцета в рутинной практике были выявлены случаи удлинения интервала QT и желудочковых аритмий, возникших вследствие гипокальциемии, однако частота развития таких нарушений не может быть оценена на основании имеющихся данных (см. раздел «Особые указания»).

Дети

Цинакальцет противопоказан к применению в педиатрической практике. Эффективность и безопасность цинакальцета у детей не изучена. В клиническом исследовании у педиатрических пациентов был зарегистрирован случай смерти пациента с тяжелой гипокальциемией (см. раздел «Особые указания»).

Влияние сочетанного применения других лекарственных препаратов на фармакокинетику цинакальцета

Цинакальцет частично метаболизируется изоферментом CYP3A4. Одновременный прием 200 мг кетоконазола 2 раза в день (мощный ингибитор CYP3A4) приводил к повышению концентраций цинакальцета примерно в 2 раза. При необходимости одновременного приема мощных ингибиторов (например, кетоконазол, итраконазол, телитромицин, вориконазол, ритонавир) или индукторов (например, рифампицин) CYP3A4 может потребоваться коррекция дозы препарата Цинакальцет‑ТЛ (см. раздел «Особые указания»).

Данные, полученные при проведении экспериментов in vitro, указывают на то, что цинакальцет частично метаболизируется изоферментом CYP1A2. Курение стимулирует активность CYP1A2. Было отмечено, что клиренс цинакальцета на 36–38% выше у курильщиков, чем у некурящих. Влияние ингибиторов CYP1A2 (флувоксамина, ципрофлоксацина) на плазменные концентрации цинакальцета не изучалось. Может потребоваться коррекция дозы, если во время терапии препаратом Цинакальцет‑ТЛ пациент начинает или прекращает курение или начинает или прекращает одновременный прием мощных ингибиторов CYP1A2.

Кальция карбонат

Одновременное применение кальция карбоната (однократная доза 1500 мг) не изменяло фармакокинетику цинакальцета.

Севеламер

Одновременное применение севеламера (2400 мг 3 раза в день) не оказывало влияния на фармакокинетику цинакальцета.

Пантопразол

Одновременное применение пантопразола (80 мг 1 раз в день) не изменяло фармакокинетику цинакальцета.

Влияние цинакальцета на фармакокинетику других лекарственных препаратов

Лекарственные препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP2D6

Цинакальцет является мощным ингибитором CYP2D6. Сочетанное применение цинакальцета и препаратов с узким терапевтическим диапазоном и/или вариабельной фармакокинетикой, метаболизирующихся изоферментом CYP2D6 (например, флекаинид, пропафенон, метопролол, дезипрамин, нортриптилин, кломипрамин), может потребовать адекватной коррекции дозы этих лекарственных препаратов (см. раздел «Особые указания»).

Дезипрамин

Одновременный прием дозы 90 мг цинакальцета 1 раз в день с 50 мг дезипрамина, преимущественно метаболизирующегося CYP2D6, значительно повышал уровень экспозиции к дезипрамину (в 3,6 раза) (90% доверительный интервал 3,0; 4,4)) у пациентов с активным метаболизмом CYP2D6.

Варфарин

Многократный пероральный прием цинакальцета не влиял на фармакокинетику или фармакодинамику варфарина (измерялись протромбиновое время и активность фактора VII).

Отсутствие влияния цинакальцета на фармакокинетику R‑ и S‑варфарина и отсутствие аутоиндукции ферментов у пациентов после многократного приема препарата указывает на то, что цинакальцет не является индуктором CYP3A4, CYP1A2 или CYP2C9 у человека.

Мидазолам

Одновременное применение цинакальцета (90 мг) и перорального мидазолама (2 мг), субстрата CYP3A4 и CYP3A5, не влияет на фармакокинетику мидазолама. Эти данные указывают на то, что цинакальцет не влияет на фармакокинетику класса лекарственных средств, метаболизирующихся изоферментами CYP3A4 и CYP3A5, таких как некоторые иммунодепрессанты, включая циклоспорин и такролимус.

Лекарственные препараты, достоверно снижающие концентрацию кальция в сыворотке крови

Одновременное применение препарата Цинакальцет‑ТЛ с другими лекарственными препаратами, которые достоверно снижают концентрацию кальция в сыворотке крови, может повысить риск развития гипокальциемии (см. раздел «Особые указания»). Пациенты, получающие препарат Цинакальцет‑ТЛ, не должны получать этелкальцетид.

Дозы, титрованные до уровня до 300 мг (1 раз в день), безопасны для пациентов, находящихся на диализе.

Передозировка препаратом Цинакальцет‑ТЛ может привести к гипокальциемии. В случае передозировки у пациентов следует мониторировать концентрацию кальция для своевременного выявления гипокальциемии. Следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Поскольку степень связывания цинакальцета с белками высокая, цинакальцет не выводится при гемодиализе, т.е. гемодиализ при передозировке неэффективен.

Судороги

В клинических исследованиях судороги отмечались у 1,4% пациентов, получавших цинакальцет, и у 0,7% пациентов из группы плацебо. Хотя причины сообщаемых различий по возникновению судорожных приступов неясны, судорожный порог понижается при существенном снижении концентрации кальция в сыворотке крови.

Гипотензия и/или ухудшение течения сердечной недостаточности

У пациентов с сердечной недостаточностью, принимающих цинакальцет в ходе постмаркетинговых наблюдений, регистрировались отдельные идиосинкразические случаи гипотензии и/или ухудшения течения сердечной недостаточности, в которых причинная связь с цинакальцетом не может быть полностью исключена и может быть обусловлена снижением концентрации кальция в сыворотке крови. Данные клинических исследований показали, что гипотензия возникала у 7% пациентов, получавших цинакальцет, и у 12% пациентов, получавших плацебо, а сердечная недостаточность — у 2% пациентов, получавших цинакальцет или плацебо.

Сывороточный кальций

Терапию цинакальцетом не следует проводить при концентрации кальция в сыворотке крови (с поправкой на альбумин) ниже минимального предела нормального диапазона.

У пациентов, принимавших цинакальцет, включая детей, были зарегистрированы угрожающие жизни явления и случаи смерти, связанные с гипокальциемией. Проявления гипокальциемии могут включать парестезии, миалгии, спазмы, тетанию и судороги. Снижение сывороточного кальция может также удлинять интервал QT и, как следствие, приводить к развитию желудочковых аритмий. У пациентов, принимавших цинакальцет, были зарегистрированы случаи удлинения интервала QT и развития желудочковых аритмий вследствие гипокальциемии (см. раздел «Побочное действие»). Следует соблюдать осторожность при терапии пациентов с другими факторами риска удлинения интервала QT, например, у пациентов с диагностированным врожденным синдромом удлиненного интервала QT или у пациентов, принимающих лекарственные препараты, которые, по имеющимся данным, удлиняют интервал QT.

Среди пациентов с ХБП. находящихся на диализе и принимавших цинакальцет, у 29% пациентов из регистрационных исследований продолжительностью 6 месяцев и у 21 и 33% пациентов (в течение первых 6 месяцев и в целом соответственно) в клиническом исследовании EVOLVE как минимум однократно концентрация кальция в сыворотке крови была <7,5 мг/дл (1,875 ммоль/л).

Цинакальцет не показан пациентам с диагнозом ХБП, не находящимся на диализе. Предварительные исследования показали, что у пациентов с диагнозом ХБП, не находящихся на диализе, возрастает риск развития гипокальциемии (концентрация сывороточного кальция <8,4 мг/дл [2,1 ммоль/л]) по сравнению с пациентами на диализе, что может быть обусловлено более низкой начальной концентрацией кальция и/или наличием остаточной функции почек.

Общие

При хроническом подавлении концентрации ПТГ ниже концентрации, составляющей приблизительно 1,5 от верхней границы нормы по результатам анализа иПТГ, может развиться адинамическая болезнь кости. Если концентрация ПТГ снизится ниже рекомендуемого диапазона, следует снизить дозу препарата Цинакальцет‑ТЛ и/или витамина D или прекратить терапию.

Новообразования

В исследовании EVOLVE, в котором участвовали 3883 диализных пациента, случаи развития новообразований были зарегистрированы у 2,9 и 2,5 пациентов на 100 пациенто‑лет в группах терапии цинакальцетом и плацебо соответственно. Причинно‑следственная связь с применением цинакальцета не установлена.

Концентрация тестостерона

Концентрация тестостерона часто бывает ниже нормы у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Данные клинического исследования, включавшего пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и находящихся на диализе, показали, что концентрация свободного тестостерона снижалась в среднем на 31,3% у пациентов, принимающих цинакальцет, и на 16,3% у пациентов в группе плацебо через 6 месяцев после начала терапии. Открытая продленная фаза данного исследования не показала дальнейшего снижения концентрации свободного и общего тестостерона у пациентов за 3‑летний период лечения цинакальцетом.

Клиническая значимость снижения концентраций сывороточного тестостерона не установлена.

Печеночная недостаточность

Препарат следует назначать с осторожностью пациентам с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени (по классификации Чайлд‑Пью), поскольку концентрации цинакальцета в плазме крови могут быть в 2–4 раза выше, необходим тщательный мониторинг во время лечения (см. разделы «Способ применения и дозы», «Фармакокинетика»).

Сочетанное применение с другими лекарственными препаратами

Следует с осторожностью применять препарат Цинакальцет‑ТЛ у пациентов, получающих любые другие лекарственные средства, которые достоверно снижают концентрацию кальция в сыворотке крови. Необходим тщательный контроль концентрации кальция в сыворотке крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Пациенты, получающие препарат Цинакальцет‑ТЛ, не должны получать этелкальцетид, поскольку одновременное применение этих двух препаратов может приводить к развитию тяжелой гипокальциемии.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять автомобилем или работать со сложными механизмами не проводились.

Однако некоторые нежелательные реакции могут влиять на способность управлять автомобилем или работать со сложными механизмами (см. раздел «Побочное действие»).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 30 мг.

По 7 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 14, 28 или 84 таблетки в банку полимерную (из полиэтилена или полипропилена) для лекарственных средств, укупоренную крышкой полимерной (из полиэтилена или полипропилена) с контролем первого вскрытия.

Каждую банку, 2 или 4 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона коробочного.

Отпускают по рецепту.

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Владелец регистрационного удостоверения

ООО «Технология лекарств»

141400, Российская Федерация, Московская обл., г. Химки, ул. Рабочая, д. 2а, стр. 31, пом.21

Телефон: +7 (495) 225‑62‑00

Факс: +7 (495) 225‑62‑65

E‑mail: info@drugsformulation.ru

Производитель/предприятие, принимающее претензии от потребителей

АО «Р‑Фарм»

150061, Российская Федерация, Ярославская обл., г.о. г. Ярославль, г. Ярославль,

ул. Громова, д. 15

Телефон/факс: +7 (4852) 40‑30‑20

E‑mail: info@rpharm.ru