Действующее вещество

Амлодипин + Валсартан

Аналоги по АТХ

C09DB01 Валсартан + Амлодипин

Владелец РУ

Атолл ООО

Условия хранения

При температуре не выше 25 °C

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Обобщенные научные материалы по действующему веществу препарата Сартавель Амло (таблетки, покрытые пленочной оболочкой)

Дата последней актуализации 18.08.2021

Источники информации

www.rxlist.com, 2021.

Фармакологическая группа

Антагонисты рецепторов ангиотензина II (AT1-подтип) в комбинациях

Нозологическая классификация

список кодов МКБ-10

Характеристика

Фиксированная комбинация, включает амлодипин (в виде безилата) — БКК, производное дигидропиридина, и валсартан — непептидный специфический АРА II, действующий на подтип рецепторов AT1.

Амлодипина безилат — кристаллический порошок от белого до бледно-желтого цвета, слаборастворим в воде, малорастворим в этаноле. Молекулярная масса 567,1.

Валсартан — мелкодисперсный порошок белого или почти белого цвета, растворим в этаноле и метаноле, мало растворим в воде. Молекулярная масса 435,5.

Фармакология

Механизм действия

Амлодипин

Амлодипин — дигидропиридиновый БКК, который ингибирует трансмембранный приток ионов кальция в гладкие мышцы сосудов и сердечную мышцу. Экспериментальные данные показывают, что амлодипин связывается как с дигидропиридиновыми, так и с недигидропиридиновыми местами связывания. Процессы сокращения сердечной мышцы и гладкой мускулатуры сосудов зависят от движения внеклеточных ионов кальция в эти клетки через специфические ионные каналы.

Амлодипин селективно ингибирует приток ионов кальция через клеточные мембраны, оказывая большее влияние на гладкомышечные клетки сосудов, чем на клетки сердечной мышцы. Отрицательные инотропные эффекты могут быть обнаружены in vitro, но такие эффекты не наблюдались у интактных животных при терапевтических дозах. Амлодипин не влияет на концентрацию кальция в сыворотке крови. В пределах физиологического диапазона pH амлодипин представляет собой ионизированное соединение (pKa=8,6), и его кинетическое взаимодействие с рецепторами кальциевого канала характеризуется постепенной скоростью ассоциации и диссоциации с местом связывания рецептора, что приводит к постепенному проявлению эффекта.

Амлодипин — вазодилататор периферических артерий, который действует непосредственно на гладкие мышцы сосудов, вызывая снижение ОПСС и снижение АД.

Валсартан

Ангиотензин II образуется из ангиотензина I в реакции, катализируемой АПФ (кининаза II). Ангиотензин II является основным прессорным агентом РААС, его эффекты включают вазоконстрикцию, стимуляцию синтеза и высвобождения альдостерона, сердечную стимуляцию и реабсорбцию натрия в почках. Валсартан блокирует сосудосуживающие и альдостеронсекретирующие эффекты ангиотензина II, избирательно блокируя связывание ангиотензина II с рецепторами AT1во многих тканях, таких как гладкие мышцы сосудов и надпочечники. Его действие, таким образом, не зависит от путей синтеза ангиотензина II.

Во многих тканях обнаружены также рецепторы AT2, но их связь с сердечно-сосудистым гомеостазом не установлена. Валсартан имеет гораздо большее сродство (примерно в 20000 раз) к рецепторам AT1, чем к рецепторам AT2. Повышенные уровни ангиотензина II в плазме после блокады рецепторов AT1 валсартаном могут стимулировать незаблокированные рецепторы AT2. Основной метаболит валсартана не имеет существенной активности, его сродство к рецепторам AT1 примерно в 200 раз меньше, чем валсартана.

Блокада РААС ингибиторами АПФ, ингибирующими биосинтез ангиотензина II из ангиотензина I, широко применяется при лечении гипертензии. Ингибиторы АПФ, кроме того, ингибируют деградацию брадикинина, реакцию, также катализируемую АПФ. Поскольку валсартан не ингибирует АПФ (кининаза II), он не влияет на реакцию на брадикинин. Пока неизвестно, имеет ли это различие клиническое значение. Валсартан не связывает и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые, как известно, играют важную роль в регуляции функций ССС.

Блокада рецепторов ангиотензина II подавляет отрицательную регуляторную обратную связь ангиотензина II на секрецию ренина, но повышенная в результате активность ренина плазмы и уровни циркулирующего ангиотензина II не препятствуют эффекту валсартана на АД.

Фармакодинамика

Амлодипин

После приема терапевтических доз пациентами с гипертензией амлодипин вызывает расширение сосудов, что приводит к снижению АД в положении лежа и стоя. Такое снижение АД не сопровождается существенным изменением ЧСС или уровней катехоламинов в плазме при постоянном применении. Хотя острое в/в введение амлодипина снижает АД и увеличивает ЧСС в гемодинамических исследованиях у пациентов с хронической стабильной стенокардией, хроническое пероральное применение амлодипина в клинических исследованиях не приводило к клинически значимым изменениям ЧСС или АД у нормотензивных пациентов со стенокардией.

При постоянном пероральном приеме 1 раз в день антигипертензивная эффективность сохраняется не менее 24 ч. Концентрации в плазме коррелируют с эффектом как у молодых, так и у пожилых пациентов. Величина снижения АД при приеме амлодипина также коррелирует с величиной подъема АД до лечения; таким образом, пациенты с умеренной гипертензией (дАД 105–114 мм рт. ст.) имели примерно на 50% больший ответ, чем пациенты с легкой гипертензией (дАД 90–104 мм рт. ст.). У нормотензивных пациентов не наблюдалось клинически значимых изменений АД (+1/−2 мм рт. ст.).

У гипертензивных пациентов с нормальной функцией почек терапевтические дозы амлодипина приводили к снижению сопротивления сосудов почек и увеличению СКФ и эффективного почечного плазмотока без изменения фильтрационной фракции или протеинурии.

Как и в случае с другими БКК, гемодинамические измерения сердечной функции в покое и во время нагрузки (или кардиостимуляции) у пациентов с нормальной функцией желудочка, получавших амлодипин, обычно демонстрировали небольшое повышение сердечного индекса без значительного влияния на нарастание давления в левом желудочке (dP/dt) или конечное диастолическое давление или объем. В гемодинамических исследованиях у интактных животных и человека применение амлодипина в диапазоне терапевтических доз не сопровождалось отрицательным инотропным эффектом, даже при одновременном приеме с бета-адреноблокаторами, у человека. Сходные результаты, тем не менее, наблюдались у нормальных или хорошо компенсированных пациентов с сердечной недостаточностью при применении ЛС, обладающих значительным отрицательным инотропным эффектом.

Амлодипин не изменяет синоатриальную узловую функцию или AV-проводимость у интактных животных или человека. У пациентов с хронической стабильной стенокардией в/в введение 10 мг не вызывало значительного изменения интервалов AH и HV и времени восстановления синусного узла после кардиостимуляции. Аналогичные результаты были у пациентов, получавших амлодипин и сопутствующие бета-адреноблокаторы. В клинических исследованиях, в которых амлодипин применяли в сочетании с бета-адреноблокаторами у пациентов с гипертензией или стенокардией, неблагоприятных эффектов на параметры ЭКГ не наблюдалось. В клинических испытаниях у пациентов только со стенокардией терапия амлодипином не изменяла интервалы на ЭКГ и не приводила к более высокой степени AV-блокад.

Валсартан

Валсартан ингибирует прессорный эффект инфузий ангиотензина II. Пероральная доза 80 мг ингибирует прессорный эффект примерно на 80% на пике, при этом ингибирование примерно на 30% сохраняется в течение 24 ч. Информация о влиянии бoльших доз отсутствует.

Устранение отрицательной обратной связи ангиотензина II вызывает 2–3-кратное повышение уровня ренина в плазме и, как следствие, повышение концентрации ангиотензина II в плазме у пациентов с гипертензией. После приема валсартана наблюдалось минимальное снижение уровня альдостерона в плазме и очень небольшое влияние на уровень калия в сыворотке.

В исследованиях множественных доз у пациентов с гипертензией со стабильной почечной недостаточностью и пациентов с реноваскулярной гипертензией валсартан не оказывал клинически значимого влияния на СКФ, фракцию фильтрации, клиренс креатинина или почечный плазмоток.

Применение валсартана у пациентов с эссенциальной гипертензией приводит к значительному снижению сАД в положении сидя, лежа на спине и стоя, обычно с незначительными ортостатическими изменениями или без них.

Комбинация амлодипин + валсартан

Было показано, что комбинация амлодипин + валсартан эффективна для снижения АД. И амлодипин, и валсартан понижают АД за счет снижения ОПСС, а блокада притока ионов кальция и уменьшение вазоконстрикции, вызываемой ангиотензином II, являются комплементарными механизмами.

Фармакокинетика

Амлодипин

После приема амлодипина Cmax в плазме достигается в течение 6–12 ч. Абсолютная биодоступность составляет от 64 до 90%. Биодоступность амлодипина не зависит от приема пищи.

Кажущийся Vd амлодипина составляет 21 л/кг. Около 93% циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы у пациентов с гипертензией.

Амлодипин экстенсивно (около 90%) превращается в неактивные метаболиты путем печеночного метаболизма, при этом 10% исходного соединения и 60% метаболитов выводятся с мочой. Элиминация амлодипина из плазмы носит двухфазный характер с конечным T1/2 около 30–50 ч. Равновесный уровень амлодипина в плазме достигается через 7–8 дней последовательного ежедневного приема.

Валсартан

После перорального приема Cmax валсартана в плазме крови достигается через 2–4 ч. Абсолютная биодоступность — около 25% (в диапазоне от 10 до 35%). Пища снижает экспозицию (измеренную по AUC) валсартана примерно на 40% и Cmax в плазме примерно на 50%.

Vd валсартана в равновесном состоянии после в/в введения — 17 л, что указывает на отсутствие его экстенсивного распределения в тканях. Связывание валсартана с белками сыворотки крови высокое (95%), преимущественно с альбумином сыворотки.

Валсартан демонстрирует биэкспоненциальную кинетику распада после в/в введения со средним T1/2 около 6 ч. Выведение осуществляется в основном в неизмененном виде, только около 20% дозы — в виде метаболитов. Основным метаболитом, составляющим около 9% дозы, является валерил-4-гидроксивалсартан. Исследования метаболизма in vitro с участием рекомбинантных изоферментов CYP цитохрома Р450 показали, что за образование валерил-4-гидроксивалсартана отвечает изофермент CYP2C9. Валсартан не ингибирует изоферменты CYP цитохрома Р450 в клинически значимых концентрациях. Взаимодействие, опосредованное CYP 450, валсартана и ЛС, принимаемых одновременно, маловероятно из-за низкой степени метаболизма.

Валсартан при приеме внутрь в виде раствора преимущественно выводится с фекалиями (около 83% дозы) и мочой (около 13% дозы).

После в/в введения плазменный клиренс валсартана составляет около 2 л/ч, почечный клиренс — 0,62 л/ч (около 30% общего клиренса).

Комбинация амлодипин + валсартан

После перорального приема комбинации амлодипин + валсартан у здоровых взрослых людей Cmax валсартана и амлодипина в плазме крови достигаются через 3 и 6–8 ч соответственно. Скорость и степень всасывания валсартана и амлодипина из таблеток комбинации амлодипин + валсартан такие же, как и при приеме каждого из них в виде отдельных таблеток. Биодоступность амлодипина и валсартана не изменяется при одновременном приеме пищи.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Применение в гериатрии

Амлодипин: у пожилых пациентов снижается клиренс амлодипина, что приводит к увеличению его Сmax в плазме крови, T1/2 и AUC.

Валсартан: экспозиция валсартана (измеренная по AUC) у пожилых людей выше на 70%, а Т1/2 больше на 35%, чем у молодых. Корректировка дозы не требуется.

Пол

Валсартан: фармакокинетика валсартана существенно не различается у мужчин и женщин.

Почечная недостаточность

Амлодипин: почечная недостаточность не влияет существенным образом на фармакокинетику амлодипина.

Валсартан: нет очевидной корреляции между функцией почек (измеренной по клиренсу креатинина) и экспозицией валсартана (измеренной по AUC) у пациентов с различной степенью почечной недостаточности. Следовательно, коррекция дозы не требуется у пациентов с нарушением функции почек от легкой до средней степени тяжести. Исследования у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина <10 мл/мин) не проводили. Валсартан не выводится из плазмы при гемодиализе. При тяжелой почечной недостаточности необходимо соблюдать осторожность при дозировании валсартана.

Печеночная недостаточность

Амлодипин: у пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижается, что приводит к увеличению AUC примерно на 40–60%.

Валсартан: в среднем у пациентов с хроническим заболеванием печени от легкой до умеренной степени экспозиция валсартана (оцененная по значениям AUC) вдвое выше по сравнению с экспозицией у здоровых добровольцев (с учетом возраста, пола и массы тела). Как правило, у пациентов с заболеванием печени от легкой до умеренной степени тяжести коррекция дозы не требуется. Следует проявлять осторожность у пациентов с заболеванием печени.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Амлодипин

У крыс и мышей, получавших амлодипина малеат в рационе на протяжении срока до 2 лет в концентрациях, рассчитанных для обеспечения уровней ежедневной дозы амлодипина 0,5; 1,25 и 2,5 мг/кг/сут, не выявлено каких-либо доказательств его канцерогенного действия. У мышей наивысшая доза была, исходя из мг/м2, аналогична МРДЧ человека 10 мг/сут. У мышей наивысшая доза составляла, исходя из мг/м2, примерно 2,5 МРДЧ (расчеты на основе массы тела пациента 60 кг).

Исследования мутагенности, проведенные с амлодипина малеатом, не выявили эффектов, связанных с ЛС, ни на генном уровне, ни на уровне хромосом.

Не наблюдалось влияния на фертильность у крыс, получавших перорально амлодипина малеат (самцы в течение 64 дней и самки в течение 14 дней до спаривания) в дозах до 10 мг амлодипина/кг/сут (около 10 МРДЧ 10 мг/сут исходя из мг/м2).

Валсартан

Не обнаружено доказательств канцерогенности при приеме валсартана с пищей в период до 2 лет при концентрациях, обеспеченных рассчитанными дозами до 160 и 200 мг/кг/сут соответственно. Эти дозы для мышей и крыс примерно в 2,4 и 6 раз соответственно превышают МРДЧ 320 мг/сут, исходя из мг/м2 (расчеты на основе массы тела пациента 60 кг).

При исследовании мутагенности не выявлено каких-либо эффектов, связанных с валсартаном, ни на генном уровне, ни на уровне хромосом. Эти анализы включали тесты на бактериальную мутагенность с Salmonella и E.coli; тест генных мутаций на клетках китайского хомячка линии V79; цитогенетический тест на клетках яичника китайского хомячка и микроядерный тест у крыс.

Валсартан не оказывал неблагоприятных эффектов на репродуктивную способность самцов или самок крыс при пероральных дозах до 200 мг/кг/сут. Эта доза в 6 раз превышает МРДЧ исходя из мг/м2.

Исследования токсичности, связанной с развитием

Амлодипин

Не было обнаружено тератогенности или другой токсичности для эмбриона/плода, когда беременные крысы и крольчихи получали перорально амлодипина малеат в дозах до 10 мг амлодипина/кг/сут (соответственно примерно в 10 и 20 раз больше MРДЧ 10 мг амлодипина на основе мг/м2) во время соответствующих периодов основного органогенеза (расчет основывался исходя из массы тела пациента 60 кг). Однако размер помета был значительно уменьшен (примерно на 50%), а количество внутриутробных смертей было значительно увеличено (примерно в 5 раз) у крыс, получавших амлодипина малеат в дозе, эквивалентной 10 мг амлодипина/кг/сут в течение 14 дней перед спариванием и на протяжении всего периода спаривания и беременности. Было показано, что амлодипина малеат в этой дозе пролонгирует как период беременности, так и продолжительность родов у крыс. Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин нет. Амлодипин следует применять во время беременности только в том случае, если возможная польза оправдывает потенциальный риск для плода.

Валсартан

При пероральном применении валсартана в дозах до 600 мг/кг/сут у беременных мышей и крыс и в дозах до 10 мг/кг/сут у крольчих тератогенных эффектов не наблюдалось. Однако в исследованиях, в которых беременные крысы получали валсартан во время органогенеза или поздних сроках беременности и лактации, в пероральных дозах 600 мг/кг/сут, токсичных для матери (снижение прибавки массы тела и потребления пищи), наблюдались значительное снижение массы тела плодов, детенышей при рождении, выживаемости детенышей и небольшие задержки этапов развития. У крольчих фетотоксичность (т.е. резорбция, потеря помета, выкидыши и низкая масса тела), ассоциированные с материнской токсичностью (смертностью), наблюдалась при дозах 5 и 10 мг/кг/сут. Не наблюдалось неблагоприятных эффектов при дозах 600, 200 и 2 мг/кг/сут у мышей, крыс и кроликов, что составляет 9, 6 и 0,1 МРДЧ 320 мг/сут соответственно из расчета на мг/м2 (расчет основывался исходя из массы тела пациента 60 кг).

Амлодипина безилат и валсартан

В исследовании эмбриофетального развития у крыс при пероральном применении амлодипина безилата + валсартан в дозах, эквивалентных 5 мг/кг/сут амлодипина + 80 мг/кг/сут валсартана, 10 мг/кг/сут амлодипина плюс 160 мг/кг/сут валсартана и 20 мг/кг/сут амлодипина + 320 мг/кг/сут валсартана, связанные с приемом ЛС эффекты для матери и плода (задержки в развитии и изменения, наблюдавшиеся при наличии значительной материнской токсичности) были отмечены при применении комбинации высоких доз. Уровень NOAEL (no-observed-adverse-effect level) эмбриофетальных эффектов составил 10 мг/кг/сут амлодипина + 160 мг/кг/сут валсартана. Основываясь на системной экспозиции (AUC0–∞), эти дозы соответственно в 4,3 и 2,7 раза превышают системную экспозицию (AUC0–∞) у людей, получающих МРДЧ (10/320 мг/60 кг).

Клинические исследования

Комбинацию амлодипин + валсартан изучали в 2 плацебо-контролируемых и 4 актив-контролируемых исследованиях у пациентов с гипертензией. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в общей сложности 1012 пациентов с гипертензией от легкой до средней степени тяжести получали лечение 3 комбинациями амлодипина и валсартана (5/80, 5/160, 5/320 мг) или только амлодипином (5 мг), только валсартаном (80, 160 или 320 мг) или плацебо. Прием всех доз, за исключением дозы 5/320 мг, был начат с дозы, соответствующей рандомизации. Высокая доза была оттитрована через 1 нед после начала приема дозы 5/160 мг. На 8-й неделе комбинированное лечение статистически значимо превосходило монотерапию компонентами в отношении снижения дАД и сАД.

Таблица 1

Влияние комбинации амлодипин + валсартан на дАД в положении сидя

Доза амлодипинаДоза валсартана
0 мг80 мг160 мг320 мг
Среднее изменение*Среднее изменение за вычетом плацебоСреднее изменение*Среднее изменение за вычетом плацебоСреднее изменение*Среднее изменение за вычетом плацебоСреднее изменение*Среднее изменение за вычетом плацебо
0 мг−6,4−9,5−3,1−10,9−4,5−13,2−6,7
5 мг−11,1−4,7−14,2−7,8−14−7,6−15,7−9,3

* Среднее изменение и среднее изменение за вычетом плацебо от исходного уровня дАД (мм рт. ст.) в положении сидя на 8-й неделе. Среднее исходное дАД составляло 99,3 мм рт. ст.

Таблица 2

Влияние комбинации амлодипин + валсартан на сАД в положении сидя

 Доза амлодипина Доза валсартана
0 мг80 мг160 мг320 мг
Среднее изменение*Среднее изменение за вычетом плацебоСреднее изменение*Среднее изменение за вычетом плацебоСреднее изменение*Среднее изменение за вычетом плацебоСреднее изменение*Среднее изменение за вычетом плацебо
0 мг−6,2−12,9−6,8−14,3−8,2−16,3−10,1
5 мг−14,8−8,6−20,7−14,5−19,4−13,2−22,4−16,2

* Среднее изменение и среднее изменение за вычетом плацебо от исходного уровня сАД (мм рт. ст.) в положении сидя на 8-й неделе. Среднее исходное сАД составляло 152,8 мм рт. ст.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в общей сложности 1246 пациентов с гипертензией от легкой до умеренной степени получали лечение 2 комбинациями амлодипина и валсартана (10/160, 10/320 мг) или только амлодипином (10 мг), только валсартаном (160 или 320 мг) или плацебо. За исключением дозы 10/320 мг, лечение было начато с дозы, соответствующей рандомизации. Прием высокой дозы был начат через 1 нед после того, как доза 5/160 мг была оттитрована до дозы, соответствующей рандомизиации. На 8-й неделе комбинированное лечение статистически значимо превосходило монотерапию компонентами в отношении снижения дАД и сАД.

Таблица 3

Влияние комбинации амлодипин + валсартан на дАД в положении сидя

Доза амлодипина Доза валсартана
0 мг160 мг320 мг
Среднее изменение*Среднее изменение за вычетом плацебоСреднее изменение*Среднее изменение за вычетом плацебоСреднее изменение*Среднее изменение за вычетом плацебо
0 мг−8,2−12,8−4,5−12,8−4,5
10 мг−15−6,7−17,2−9−18,1−9,9

* Среднее изменение и среднее изменение за вычетом плацебо от исходного уровня дАД (мм рт. ст.) в положении сидя на 8-й неделе. Среднее исходное дАД составляло 99,1 мм рт. ст.

Таблица 4

Влияние комбинации амлодипин + валсартан на сАД в положении сидя

Доза амлодипина Доза валсартана
0 мг160 мг320 мг
Среднее изменение*Среднее изменение за вычетом плацебоСреднее изменение*Среднее изменение за вычетом плацебоСреднее изменение*Среднее изменение за вычетом плацебо
0 мг−11−18,1−7−18,5−7,5
10 мг−22,2−11,2−26,6−15,5−26,9−15,9

* Среднее изменение и среднее изменение за вычетом плацебо от исходного уровня сАД (мм рт. ст.) в положении сидя на 8-й неделе. Среднее исходное сАД составляло 156,7 мм рт. ст.

В двойном слепом исследовании с активным контролем в общей сложности 947 пациентов с гипертензией от легкой до умеренной степени, у которых валсартан в дозе 160 мг не обеспечивал адекватный контроль АД, получали лечение 2 комбинациями амлодипина и валсартана (10/160, 5/160 мг) или только валсартаном (160 мг). На 8-й неделе комбинированное лечение статистически значимо превосходило монотерапию в снижении дАД и сАД.

Таблица 5

Влияние валсартана и комбинации амлодипин + валсартан на дАД/сАД в положении сидя

Группа лечения дАДсАД
Среднее изменение*Разница в лечении**Среднее изменение*Разница в лечении**
Амлодипин + валсартан 10/160 мг−11,4−4,8−13,9−5,7
Амлодипин + валсартан 5/160 мг−9,6−3,1−12−3,9
Валсартан 160 мг−6,6−8,2

* Среднее изменение дАД/сАД в положении сидя по сравнению с исходным уровнем на 8-й неделе. Среднее исходное АД составляло 149,5/96,5 (сАД/дАД) мм рт.

** Разница в лечении = разница среднего снижения АД между комбинацией амлодипин + валсартан и контрольной группой (валсартан 160 мг).

В двойном слепом исследовании с активным контролем в общей сложности 944 пациента с гипертензией от легкой до умеренной степени, у которых амлодипин в дозе 10 мг не обеспечивал адекватный контроль АД, получали комбинацию амлодипина и валсартана (10/160 мг) или только амлодипин (10 мг). На 8-й неделе комбинированное лечение статистически значимо превосходило монотерапию в снижении дАД и сАД.

Таблица 6

Влияние амлодипина и комбинации амлодипин + валсартан на дАД/сАД в положении сидя

Группа лечения дАДсАД
Среднее изменение*Разница в лечении**Среднее изменение*Разница в лечении**
Амлодипин + валсартан 10/160 мг−11,8−1,8−12,7−1,9
Амлодипин 10 мг−10−10,8

* Среднее изменение дАД/сАД в положении сидя по сравнению с исходным уровнем на 8-й неделе. Среднее исходное АД составляло 147/95,1 (сАД/дАД) мм рт.

** Разница в лечении = разница среднего снижения АД между комбинацией амлодипин + валсартан и контрольной группой (амлодипин 10 мг).

Безопасность комбинации амлодипин + валсартан оценивали также в 6-недельном двойном слепом актив-контролируемом исследовании у 130 пациентов с тяжелой гипертензией (среднее исходное АД 171/113 мм рт. ст.). Побочные эффекты были сходными у пациентов с тяжелой гипертензией и легкой/умеренной гипертензией, получавших комбинацию амлодипин + валсартан.

Изучен широкий возрастной диапазон взрослого населения, включая пожилых людей (от 19 до 92 лет, в среднем 54,7 года). Женщины составили почти половину изученной популяции (47,3%). Из пациентов в исследованной группе, получавших комбинацию амлодипин + валсартан, 87,6% составляли пациенты европеоидной расы, примерно по 4% — негроидной и монголоидной.

Было проведено два дополнительных двойных слепых актив-контролируемых исследования, в которых комбинацию амлодипин + валсартан применяли в качестве начальной терапии. В исследовании 1 в общей сложности 572 пациента негроидной расы с гипертензией от умеренной до тяжелой степени были рандомизированы для получения либо комбинации амлодипин/валсартан, либо монотерапии амлодипином в течение 12 нед. Начальная доза амлодипина/валсартана составляла 5/160 мг в течение 2 нед с принудительным титрованием до 10/160 мг в течение 2 нед с последующим титрованием дозы в зависимости от ответа на лечение до 10/320 мг в течение 4 нед и возможным добавлением к терапии 12,5 мг гидрохлоротиазида в течение 4 нед. Начальная доза амлодипина составляла 5 мг в течение 2 нед с форсированным титрованием до 10 мг в течение 2 нед с последующим сохранением дозы 10 мг в течение 4 нед и возможным добавлением к терапии 12,5 мг гидрохлоротиазида в течение 4 нед. В первичной конечной точке через 8 нед разница в лечении амлодипином/валсартаном и амлодипином составила 6,7/2,8 мм рт. ст.

В другом исследовании с аналогичным дизайном в общей сложности 646 пациентов с гипертензией от умеренной до тяжелой степени (среднее сАД в положении сидя ≥160 мм рт. ст. и <200 мм рт. ст.) были рандомизированы для получения либо комбинации амлодипин/валсартан, либо монотерапии амлодипином в течение 8 нед. Начальная доза амлодипина/валсартана составляла 5/160 мг в течение 2 нед с форсированным титрованием до 10/160 мг в течение 2 нед, в последующем допускалось дополнительное назначение 12,5 мг гидрохлоротиазида в течение 4 нед. Начальная доза амлодипина составляла 5 мг в течение 2 нед с форсированным титрованием до 10 мг в течение 2 нед, в последующем допускалось добавление 12,5 мг гидрохлоротиазида в течение 4 нед. В первичной конечной точке через 4 нед лечения разница в лечении амлодипином/валсартаном и амлодипином составила 6,6/3,9 мм рт. ст.

Нет каких-либо испытаний комбинации амлодипин + валсартан в виде таблеток, демонстрирующих снижение сердечно-сосудистого риска у пациентов с гипертензией, но амлодипин и некоторые АРА II, которые относятся к тому же фармакологическому классу, что и валсартан, продемонстрировали такие преимущества.

Показания к применению

Гипертензия

Комбинация амлодипин + валсартан показана при лечении гипертензии для снижения АД. Снижение АД уменьшает риск смертельных и нефатальных сердечно-сосудистых событий, в первую очередь инсультов и инфарктов миокарда. Эти преимущества были отмечены в контролируемых испытаниях антигипертензивных ЛС из широкого спектра фармакологических классов, включая комбинацию амлодипин + валсартан.

Контроль высокого АД должен быть частью комплексного управления риском сердечно-сосудистых заболеваний, включая при необходимости контроль уровня липидов, контроль диабета, антитромботическую терапию, отказ от курения, физические упражнения и ограниченное потребление натрия. Многим пациентам для достижения целевого АД может потребоваться более одного ЛС.

В рандомизированных контролируемых исследованиях было показано, что многочисленные антигипертензивные ЛС из различных фармакологических классов и с различными механизмами действия снижают сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, и можно заключить, что именно снижение АД, а не какое-либо другое фармакологическое свойство ЛС в значительной степени ответственно за это преимущество. Самым большим и наиболее стойким преимуществом в отношении сердечно-сосудистых заболеваний было снижение риска инсульта, но также регулярно наблюдалось снижение инфаркта миокарда и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.

Повышенное сАД или дАД вызывает повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний, а абсолютное увеличение риска из расчета на мм рт. ст. больше при более высоком АД, так что даже умеренное снижение тяжелой гипертензии может дать существенную пользу. Снижение ОР при снижении АД одинаково для разных групп населения с различным абсолютным риском, поэтому абсолютная польза больше у пациентов с повышенным риском, независимо от их гипертензии (например, пациенты с диабетом или гиперлипидемией), и можно ожидать, что у таких пациентов будет эффективным более агрессивное лечение для снижения АД.

Некоторые антигипертензивные ЛС оказывают меньшее влияние на АД (при монотерапии) у чернокожих пациентов, а многие антигипертензивные ЛС имеют дополнительные одобренные показания и эффекты (например, при стенокардии, сердечной недостаточности или диабетической болезни почек). Эти соображения могут определять выбор терапии. Комбинация амлодипин + валсартан показана для лечения гипертензии.

Комбинацию амлодипин + валсартан можно применять у пациентов, у которых АД не контролируется должным образом при монотерапии каждым из компонентов комбинации.

Комбинацию амлодипин + валсартан также можно использовать в качестве начальной терапии у пациентов, которым может потребоваться несколько ЛС для достижения целевого АД.

Выбор комбинации амлодипин + валсартан в качестве начальной терапии при гипертензии должен основываться на оценке потенциальных преимуществ и рисков, включая вероятность непереносимости пациентом самой низкой дозы комбинации.

Пациенты с гипертензией 2-й стадии (средней или тяжелой) имеют относительно высокий риск сердечно-сосудистых осложнений (таких как инсульт, сердечные приступы и сердечная недостаточность), почечной недостаточности и проблем со зрением, поэтому незамедлительное лечение имеет клиническое значение. Решение об использовании комбинации в качестве начальной терапии должно быть индивидуальным и определяться такими соображениями, как исходный уровень АД, намеченная цель и возрастающая вероятность достижения цели с помощью комбинации по сравнению с монотерапией. Индивидуальные целевые показатели АД могут варьировать в зависимости от степени риска у пациента.

Противопоказания

Гиперчувствительность, одновременное применение у пациентов с сахарным диабетом (см. «Взаимодействие»).

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

Категория действия на плод по FDA — D.

Применение ЛС, влияющих на РААС, во II и III триместрах беременности, снижает функцию почек плода и увеличивает заболеваемость и смертность плода и новорожденного. Возникающее в результате маловодие может быть ассоциировано с гипоплазией легких плода и деформациями скелета. Возможные побочные эффекты у новорожденных включают гипоплазию черепа, анурию, гипотензию, почечную недостаточность и смерть. Эти неблагоприятные исходы обычно связаны с применением этих ЛС во II и III триместрах беременности. При установлении беременности необходимо как можно скорее прекратить прием комбинации амлодипин + валсартан. В большинстве эпидемиологических исследований, посвященных изучению аномалий плода после экспозиции антигипертензивных средств в I триместре, не обнаружено отличий эффектов ЛС, влияющих на РААС, и других антигипертензивных средств. Надлежащее управление материнской гипертензией во время беременности важно для оптимизации исходов как для матери, так и для плода.

В случае отсутствия подходящей альтернативы терапии ЛС, влияющими на РААС, у конкретной пациентки, женщина должна быть предупреждена о потенциальном риске для плода. Необходимо выполнять серийные УЗИ для оценки внутриамниотической среды. При возникновении маловодия следует прекратить прием комбинации амлодипин + валсартан, если эта терапия не является спасением жизни матери. В зависимости от срока беременности, может потребоваться тестирование плода. Однако следует иметь в виду, что маловодие может появиться только после того, как плод получит необратимое повреждение. Необходимо тщательное наблюдение за состоянием младенцев, которые in utero подверглись экспозиции комбинации амлодипин + валсартан, на предмет развития гипертензии, олигурии и гиперкалиемии (см. «Меры предосторожности»).

Роды и родоразрешение

Влияние комбинации амлодипин + валсартан на роды и родоразрешение не изучали.

Грудное вскармливание

Неизвестно, экскретируется ли амлодипин в грудное молоко. В отсутствие этой информации рекомендуется прекратить кормление грудью на время приема амлодипина.

Неизвестно, экскретируется ли валсартан в грудное молоко. Валсартан экскретируется в молоко лактирующих крыс, однако уровни ЛС в грудном молоке животных могут не точно отражать уровни в грудном молоке женщин. Поскольку многие ЛС экскретируются в грудное молоко и из-за возможности побочных реакций у грудных младенцев, следует принять решение о прекращении кормления грудью или приема комбинации амлодипин + валсартан, принимая во внимание ее важность для матери.

Побочные действия

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся в разных условиях, частота побочных эффектов, наблюдаемых в клинических испытаниях ЛС, не может быть непосредственно сравнена с частотой неблагоприятных эффектов, полученных в других клинических испытаниях, и может не отражать частоту встречаемости этих эффектов в клинической практике.

Исследования с комбинацией амлодипин + валсартан

Безопасность комбинации амлодипин + валсартан была оценена более чем у 2600 пациентов с гипертензией; более 1440 из этих пациентов лечились не менее 6 мес, а более 540 — не менее 1 года. Побочные реакции, как правило, были легкими и преходящими по своей природе, и лишь в редких случаях требовалось прекращение терапии.

Риски (см. «Меры предосторожности) валсартана, как правило, не зависят от дозы; эффекты амлодипина представляют собой совокупность дозозависимых явлений (в первую очередь периферические отеки) и дозонезависимых явлений, причем первые встречаются гораздо чаще, чем вторые.

Общая частота побочных реакций не зависела от дозы и пола, возраста или расы. В плацебо-контролируемых клинических испытаниях прекращение приема из-за побочных эффектов отмечено у 1,8% пациентов в группе, получавшей комбинацию амлодипин + валсартан, и у 2,1% в группе, получавшей плацебо. Наиболее частыми причинами прекращения терапии комбинацией амлодипин + валсартан были периферические отеки (0,4%) и вертиго (0,2%).

Побочные реакции, которые наблюдались в плацебо-контролируемых клинических испытаниях по крайней мере у 2% пациентов, получавших комбинацию амлодипин + валсартан, но с большей частотой у пациентов, принимавших комбинацию (n=1437), чем у пациентов, получавших плацебо (n=337), включали периферические отеки (5,4% против 3%), назофарингит (4,3% против 1,8%), инфекции верхних дыхательных путей (2,9% против 2,1%) и головокружение (2,1% против 0,9%).

Ортостатические явления (ортостатическая гипотензия и постуральное головокружение) наблюдались менее чем у 1% пациентов.

Другие побочные реакции, которые были зафиксированы в плацебо-контролируемых клинических испытаниях с комбинацией амлодипин + валсартан (≥0,2%), перечислены ниже. Невозможно определить, был ли прием комбинации амлодипин + валсартан причиной развития этих эти событий.

Со стороны крови и лимфатической системы: лимфаденопатия.

Со стороны сердца: учащенное сердцебиение, тахикардия.

Заболевания уха и лабиринтные расстройства: боль в ушах.

Со стороны ЖКТ: диарея, тошнота, запор, диспепсия, боль в животе, боль в верхней части живота, гастрит, рвота, дискомфорт в животе, вздутие живота, сухость во рту, колит.

Общие расстройства и реакции в месте введения: утомляемость, боль в груди, астения, пастозность, гипертермия, отек.

Со стороны иммунной системы: сезонная аллергия.

Инфекции и инвазии: назофарингит, синусит, бронхит, фарингит, гастроэнтерит, фаринготонзиллит, острый бронхит, тонзиллит.

Травмы и отравления: эпикондилит, растяжение суставов, травмы конечностей.

Нарушения обмена веществ и питания: подагра, инсулиннезависимый сахарный диабет, гиперхолестеринемия.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, боль в спине, мышечные спазмы, боль в конечностях, миалгия, остеоартрит, отек суставов, скелетно-мышечная боль в груди.

Со стороны нервной системы: головная боль, радикулит, парестезия, шейно-плечевой синдром, синдром запястного канала, гипестезия, головная боль, вызванная давлением в носовых пазухах, сонливость.

Нарушение психики: инсомния, тревожность, депрессия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: гематурия, нефролитиаз, поллакиурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: эректильная дисфункция.

Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения: кашель, фаринголарингеальная боль, заложенность носовых пазух, одышка, носовое кровотечение, продуктивный кашель, дисфония, заложенность носа.

Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, сыпь, гипергидроз, экзема, эритема.

Со стороны сосудов: приливы крови к лицу, покраснение кожи с ощущением жара.

В ходе клинических испытаний также наблюдались отдельные случаи следующих клинически значимых побочных реакций: экзантема, обморок, нарушение зрения, гиперчувствительность, шум в ушах и гипотензия.

Исследования с амлодипином

Безопасность амлодипина оценивали более чем у 11000 пациентов в клинических исследованиях в США и за рубежом. Другие нежелательные явления, о которых сообщалось у <1%, но >0,1% пациентов в контролируемых клинических испытаниях или в условиях открытых испытаний или маркетингового опыта, когда причинно-следственная связь не определена, приведены ниже.

Со стороны ССС: аритмия (включая желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий), брадикардия, боль в груди, периферическая ишемия, обморок, постуральная гипотензия, васкулит.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: периферическая нейропатия, тремор.

Со стороны ЖКТ: анорексия, дисфагия, панкреатит, гиперплазия десен.

Общие: аллергическая реакция, покраснение кожи с ощущением жара, недомогание, озноб, увеличение массы тела, снижение массы тела.

Со стороны скелетно-мышечной системы: артроз, мышечные судороги.

Нарушение психики: сексуальная дисфункция (у мужчин и женщин), нервозность, необычные сновидения, деперсонализация.

Со стороны респираторной системы: одышка.

Со стороны кожи и ее придатков: ангионевротический отек, многоформная эритема, эритематозная сыпь, макулопапулезная сыпь.

Со стороны органов чувств: нарушение зрения, конъюнктивит, диплопия, боль в глазах, шум в ушах.

Со стороны мочевыделительной системы: учащение мочеиспускания, нарушение мочеиспускания, никтурия.

Со стороны вегетативной нервной системы: повышенное потоотделение.

Со стороны обмена веществ и питания: гипергликемия, жажда.

Со стороны кроветворения: лейкопения, пурпура, тромбоцитопения.

Другие реакции, о которых сообщалось при приеме амлодипина с частотой ≤0,1%, включают следующие: сердечная недостаточность, нерегулярный пульс, экстрасистолия, изменение цвета кожи, крапивница, сухость кожи, алопеция, дерматит, мышечная слабость, подергивание, атаксия, гипертензия, мигрень, похолодание и липкость кожи, апатия, ажитация, амнезия, гастрит, повышенный аппетит, жидкий стул, ринит, дизурия, полиурия, паросмия, извращение вкуса, нарушение зрительной аккомодации и ксерофтальмия. Другие реакции возникали спорадически, и нельзя было различить, связаны ли они с приемом ЛС или сопутствующими болезненными состояниями, такими как инфаркт миокарда и стенокардия.

Исследования с валсартаном

Безопасность валсартана оценивали более чем у 4000 пациентов с гипертензией в клинических исследованиях. В исследованиях, в которых сравнивали валсартан и ингибитор АПФ с применением плацебо или без него, частота сухого кашля была значительно выше в группе пациентов, получавших ингибитор АПФ (7,9%), чем в группах, получавших валсартан (2,6%) или плацебо (1,5%). В исследовании с участием 129 пациентов, ограниченного пациентами, у которых был сухой кашель после того, как они получали ингибиторы АПФ, частота кашля у пациентов, получавших валсартан, гидрохлоротиазид или лизиноприл, составила 20, 19 и 69% соответственно (p <0,001).

Ниже приведены нежелательные реакции, не перечисленные выше, возникающие у >0,2% пациентов в контролируемых клинических испытаниях валсартана.

Организм в целом: аллергическая реакция, астения.

Со стороны скелетно-мышечной системы: мышечные судороги.

Со стороны нервной системы и психики: парестезия.

Со стороны респираторной системы: синусит, фарингит.

Со стороны урогенитальной системы: импотенция.

Другие зарегистрированные события, которые реже наблюдались в клинических испытаниях: ангионевротический отек.

Результаты клинических лабораторных тестов

Креатинин: у пациентов с гипертензией повышение креатинина более чем на 50% было отмечено у 0,4% пациентов, получавших комбинацию амлодипин + валсартан, и 0,6% пациентов, получавших плацебо. В исследованиях сердечной недостаточности повышение уровня креатинина более чем на 50% наблюдалось у 3,9% пациентов, получавших валсартан, по сравнению с 0,9% пациентов, получавших плацебо. У пациентов, перенесших инфаркт миокарда, удвоение сывороточного креатинина наблюдалось у 4,2% пациентов, получавших валсартан, и у 3,4% пациентов, получавших каптоприл.

Функциональные тесты печени. У пациентов, получавших комбинацию амлодипин + валсартан, наблюдались эпизодические повышения (более 150%) лабораторных показателей печени.

Калий сыворотки. У пациентов с гипертензией повышение уровня калия в сыворотке крови более чем на 20% наблюдалось у 2,8% пациентов, получавших комбинацию амлодипин + валсартан, по сравнению с 3,4% пациентов, получавших плацебо. У пациентов с сердечной недостаточностью повышение уровня калия в сыворотке крови более чем на 20% наблюдалось у 10% пациентов, получавших валсартан, по сравнению с 5,1% пациентов, получавших плацебо.

Азот мочевины крови. У пациентов с гипертензией более чем 50% увеличение азота мочевины крови наблюдалось у 5,5% пациентов, получавших комбинацию амлодипин + валсартан, по сравнению с 4,7% пациентов, получавших плацебо. В исследованиях сердечной недостаточности более чем 50% увеличение азота мочевины крови наблюдалось у 16,6% пациентов, получавших валсартан, по сравнению с 6,3% пациентов, получавших плацебо.

Нейтропения. Нейтропения наблюдалась у 1,9% пациентов, получавших валсартан, и 0,8% пациентов, получавших плацебо.

Постмаркетинговый опыт

Амлодипин: нечасто сообщалось о гинекомастии, и причинно-следственная связь не установлена. Имеются сообщения о случаях желтухи и повышения уровня печеночных ферментов (в основном, связанных с холестазом или гепатитом), ассоциированных с приемом амлодипина, в некоторых случаях достаточно серьезных, чтобы потребовать госпитализации.

Валсартан: в постмаркетинговый период сообщалось о следующих дополнительных побочных реакциях при приеме валсартана.

Со стороны крови и лимфатической системы: снижение Hb, снижение гематокрита, нейтропения.

Гиперчувствительность: имеются редкие сообщения о развитии ангионевротического отека. У некоторых из этих пациентов ранее был ангионевротический отек при приеме других ЛС, включая ингибиторы АПФ. Комбинацию амлодипин + валсартан не следует назначать повторно пациентам, перенесшим ангионевротический отек.

Со стороны ЖКТ: повышение уровней ферментов печени и очень редкие сообщения о гепатите.

Со стороны почек: нарушение функции почек, почечная недостаточность.

Клинические лабораторные исследования: гиперкалиемия.

Дерматологические: алопеция, буллезный дерматит.

Со стороны сосудов: васкулит. Сообщалось о редких случаях рабдомиолиза у пациентов, получавших АРА II.

Взаимодействие

Каких-либо исследований взаимодействия комбинации амлодипин + валсартан с другими ЛС не проводили, хотя исследования проводились с отдельными компонентами — амлодипином и валсартаном.

Амлодипин

Влияние других ЛС на амлодипин

Ингибиторы CYP3A. Совместное применение с ингибиторами CYP3A (умеренными и сильными) приводило к увеличению системной экспозиции амлодипина и может потребовать снижения дозы. При сочетанном применении амлодипина с ингибиторами CYP3A необходим мониторинг для выявления симптомов гипотензии и отека, чтобы определить необходимость корректировки дозы.

Одновременное применение дилтиазема в дозе 180 мг/сут с амлодипином в дозе 5 мг у пожилых пациентов с гипертензией приводило к увеличению системной экспозиции амлодипина на 60%. Сочетанное применение с эритромицином у здоровых добровольцев не приводило к значительному изменению системной экспозиции амлодипина. Однако сильные ингибиторы CYP3A (например, итраконазол, кларитромицин) могут увеличивать плазменные концентрации амлодипина в большей степени.

Индукторы CYP3A. Информация о количественном влиянии индукторов CYP3A на амлодипин отсутствует. При одновременном применении амлодипина с индукторами CYP3A необходимо тщательно контролировать АД.

Силденафил. При одновременном применении силденафила с амлодипином необходим мониторинг для выявления признаков гипотензии. Когда амлодипин и силденафил применяли в комбинации, каждый независимо оказывал свой собственный эффект снижения АД.

Сочетанное применение циметидина, антацидов, содержащих магния и алюминия гидроксид, силденафила и грейпфрутового сока не влияет на экспозицию амлодипина.

Влияние амлодипина на другие ЛС

Симвастатин. Сочетанное применение симвастатина с амлодипином увеличивает системную экспозицию симвастатина. Необходимо снизить дозу симвастатина у пациентов, получающих амлодипин в дозе до 20 мг в день.

Совместное применение множественных доз амлодипина 10 мг с 80 мг симвастатина приводило к увеличению экспозиции симвастатина на 77% по сравнению с приемом только симвастатина.

Иммунодепрессанты. Амлодипин может увеличивать системную экспозицию циклоспорина или такролимуса при одновременном применении. Рекомендуется частый мониторинг минимальных уровней циклоспорина и такролимуса в крови и при необходимости корректировка дозы.

Циклоспорин. Проспективное исследование у пациентов с трансплантатом почки (n=11) показало в среднем 40% повышение уровней циклоспорина при одновременном лечении амлодипином.

Такролимус. Проспективное исследование с участием здоровых добровольцев из Китая (n=9), экспрессоров CYP3A5, показало увеличение экспозиции такролимуса в 2,5–4 раза при одновременном применении с амлодипином по сравнению с применением одного такролимуса. Этот результат не наблюдался у лиц, неэкспрессирующих CYP3A5 (n=6).

Однако сообщалось о 3-кратном увеличении экспозиции такролимуса в плазме у пациента с трансплантатом почки (неэкспрессор CYP3A5) после начала приема амлодипина для лечения посттрансплантационной гипертензии, приведшего к снижению дозы такролимуса. Независимо от статуса генотипа CYP3A5, нельзя исключить возможность взаимодействия с этими ЛС.

Данные in vitro показывают, что амлодипин не влияет на связывание с белками плазмы человека дигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина.

Совместное применение амлодипина не оказывает действия на экспозицию аторвастатина, дигоксина, этанола и влияние варфарина на ПВ.

Валсартан

При одновременном применении валсартана с амлодипином, атенололом, циметидином, дигоксином, фуросемидом, глибенкламидом, гидрохлоротиазидом или индометацином клинически значимого ФКВ не наблюдалось. Сочетанное применение валсартана и атенолола имело больший антигипертензивный эффект, чем любого из этих ЛС, но оно не снижало ЧСС больше, чем один атенолол.

Варфарин. Совместное применение валсартана и варфарина не изменяло фармакокинетику валсартана или продолжительность антикоагулянтного эффекта варфарина.

НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2. У пожилых пациентов, пациентов с обезвоживанием (включая тех, кто принимает диуретики) или с нарушенной функцией почек совместное применение НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, с АРА II, в т.ч. валсартаном, может привести к ухудшению функции почек, включая возможную острую почечную недостаточность. Эти эффекты обычно обратимы. Следует периодически контролировать функцию почек у пациентов, получающих валсартан и НПВС.

Антигипертензивный эффект АРА II, в т.ч. валсартана, может быть ослаблен НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.

Калий. Одновременное применение валсартана с другими ЛС, блокирующими РААС, калийсберегающими диуретиками (например, спиронолактон, триамтерен, амилорид), добавками калия, заменителями соли, содержащими калий, или другими ЛС, которые могут повышать уровень калия (например, гепарин), может привести к повышению сывороточного калия, а у пациентов с сердечной недостаточностью — к повышению сывороточного креатинина. Если совместное применение считается необходимым, рекомендуется контролировать уровень калия в сыворотке крови.

CYP450. Исследования метаболизма in vitro показывают, что взаимодействие валсартана и одновременно принимаемых ЛС, опосредованное изоферментами CYP цитохрома Р450, маловероятно из-за низкой степени метаболизма (см. Фармакокинетика, Валсартан).

Транспортеры. Результаты in vitro исследования на ткани печени человека показывают, что валсартан является субстратом транспортера печеночного поглощения OATP1B1 и печеночного эффлюксного транспортера MRP2. Совместное применение ингибиторов транспортера поглощения (рифампицин, циклоспорин) или эффлюксного транспортера (ритонавир) может увеличить системное воздействие валсартана.

Двойная блокада РААС. Двойная блокада РААС АРА II, ингибиторами АПФ или алискиреном ассоциирована с повышенным риском развития гипотензии, гиперкалиемии и изменений функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с монотерапией. У большинства пациентов применение комбинации двух ингибиторов РААС не дает каких-либо дополнительных преимуществ по сравнению с монотерапией. В целом следует избегать сочетанного применения ингибиторов РААС. Необходим тщательный мониторинг АД, функции почек и электролитов у пациентов, принимающих комбинацию амлодипин + валсартан и другие ЛС, влияющие на РААС.

Не следует принимать алискирен одновременно с комбинацией амлодипин + валсартан пациентам с диабетом. Необходимо избегать применения алискирена с комбинацией амлодипин + валсартан у пациентов с почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин).

Литий. Сообщалось об увеличении концентрации лития в сыворотке и токсичности лития при одновременном применении препаратов лития с АРА II, включая валсартан. При одновременном применении необходим мониторинг уровня лития в сыворотке крови.

Передозировка

Амлодипин

Однократные пероральные дозы амлодипина малеата, эквивалентные дозам амлодипина 40 и 100 мг/кг у мышей и крыс соответственно, вызывали смертельный исход. Однократные пероральные дозы, эквивалентные дозам амлодипина 4 или более мг/кг у собак (в 11 или более раз превышают МРДЧ на основе мг/м2), вызывали выраженную периферическую вазодилатацию и гипотензию.

Симптомы: можно ожидать, что передозировка вызовет чрезмерную периферическую вазодилатацию с выраженной гипотензией. У людей опыт преднамеренной передозировки амлодипина ограничен. Сообщалось о выраженной и возможно пролонгированной системной гипотензии, вплоть до шока с летальным исходом.

Лечение: в случае большой передозировки следует начать активный мониторинг сердечной и дыхательной функции. Важны частые измерения АД. При возникновении гипотензии необходимо обеспечить поддержание функции ССС, включая возвышенное положение нижних конечностей и начать введение жидкостей в необходимом количестве. Если гипотензия не поддается лечению этими консервативными мерами, следует рассмотреть возможность введения вазопрессоров (таких как фенилэфрин), контролируя ОЦК и диурез. Поскольку амлодипин сильно связывается с белками, гемодиализ вряд ли будет эффективным. Было показано, что применение активированного угля здоровыми добровольцам сразу или в течение 2 ч после приема амлодипина значительно снижает абсорбцию амлодипина.

Валсартан

Симптомы: имеются ограниченные данные о передозировке у человека. Наиболее вероятными проявлениями передозировки могут быть гипотензия и тахикардия, брадикардия может возникнуть из-за парасимпатической (вагусной) стимуляции. Сообщалось о снижении уровня сознания, сосудистой недостаточности и шоке.

Лечение: при возникновении симптоматической гипотензии следует назначить поддерживающую терапию.

Валсартан не удаляется из плазмы путем гемодиализа.

Валсартан не проявлял явно наблюдаемых побочных эффектов при однократном пероральном применении доз до 2000 мг/кг у крыс и до 1000 мг/кг у мартышек, за исключением повышенного слюноотделения и диареи у крыс и рвоты у мартышек при максимальной дозе (в 60 и 31 раза соответственно выше МРДЧ на основе мг/м2, в расчетах принимается пероральная доза 320 мг/сут для пациента с массой тела 60 кг.

Способ применения и дозы

Внутрь, 1 раз в сутки. Обычно начальная доза составляет 5/160 мг для пациентов, у которых не снижен ОЦК. При необходимости через 1–2 нед терапии доза может быть увеличена до максимальной — 10/320 мг.

Меры предосторожности

Фетальная токсичность — см. «Применение при беременности и кормлении грудью».

Гипотензия

Чрезмерная гипотензия наблюдалась у 0,4% пациентов с неосложненной гипертензией, получавших комбинацию амлодипин + валсартан в плацебо-контролируемых исследованиях. У пациентов с активированной РААС, таких как пациенты с уменьшением ОЦК и/или пониженным содержанием натрия, получающих высокие дозы диуретиков, может возникать симптоматическая гипотензия при применении АРА II. ОЦК следует скорректировать до приема комбинации амлодипин + валсартан. Лечение комбинацией амлодипин + валсартан следует начинать под тщательным медицинским наблюдением.

Следует соблюдать осторожность при начале терапии у пациентов с сердечной недостаточностью или пациентов, перенесших инфаркт миокарда, а также у пациентов, перенесших операцию или находящихся на диализе. У пациентов с сердечной недостаточностью или после инфаркта миокарда, получающих валсартан, обычно наблюдается некоторое снижение АД, но прекращение терапии из-за продолжающейся симптоматической гипотензии обычно не требуется при соблюдении инструкций по дозированию. В контролируемых исследованиях у пациентов с сердечной недостаточностью частота гипотензии у пациентов, получавших валсартан, составляла 5,5% по сравнению с 1,8% у пациентов, получавших плацебо. В исследовании VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion trial (VALIANT) гипотензия у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, привела к окончательному прекращению терапии у 1,4% пациентов, получавших валсартан, и 0,8% пациентов, получавших каптоприл.

Поскольку вазодилатация, индуцированная амлодипином, развивается постепенно, острая гипотензия после перорального приема возникает редко. Тем не менее следует соблюдать осторожность, как и при применении любого другого периферического вазодилататора, при приеме амлодипина, особенно пациентам с тяжелым стенозом аорты.

При возникновении чрезмерной гипотензии при приеме комбинации амлодипин + валсартан пациенту следует придать положение лежа на спине, при необходимости провести в/в инфузию физиологического раствора. Транзиторная гипотензия не является противопоказанием для дальнейшего лечения, которое обычно можно без трудностей продолжить после стабилизации АД.

Риск инфаркта миокарда или обострения стенокардии

Ухудшение течения стенокардии и острый инфаркт миокарда могут развиться после начала приема или увеличения дозы амлодипина, особенно у пациентов с тяжелым обструктивным поражением коронарных артерий.

Нарушение функции почек

Изменения функции почек, включая острую почечную недостаточность, могут быть вызваны ЛС, ингибирующими РААС, и диуретиками. Пациенты, функция почек которых может частично зависеть от активности РААС (например, пациенты со стенозом почечной артерии, хроническим заболеванием почек, тяжелой застойной сердечной недостаточностью или снижением ОЦК), могут подвергаться особенному риску развития острой почечной недостаточности при приеме комбинации амлодипин + валсартан. У этих пациентов необходим периодический мониторинг функции почек. Необходимо рассмотреть возможность приостановки или прекращения терапии у пациентов, у которых при приеме комбинации амлодипин + валсартан развивается клинически значимое снижение функции почек (см. «Взаимодействие»).

Гиперкалиемия

ЛС, ингибирующие РААС, могут вызывать гиперкалиемию. Необходим периодический мониторинг уровня электролитов в сыворотке.

У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью наблюдается повышение уровней калия при терапии валсартаном. Эти эффекты обычно незначительны и преходящи, и они более вероятны у пациентов с уже существующей почечной недостаточностью. Может потребоваться уменьшение дозы и/или прекращение приема комбинации амлодипин + валсартан (см. «Побочные действия»).

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность комбинации амлодипин + валсартан у педиатрических пациентов не установлены.

Новорожденные с экспозицией комбинации амлодипин + валсартан in utero в анамнезе. При возникновении олигурии или гипотензии необходимо обратить внимание на поддержание АД и почечной перфузии. Могут потребоваться обменное переливание крови или диализ как средства устранения гипотензии и/или замещения нарушенной функции почек.

Применение в гериатрии

В контролируемых клинических исследованиях 323 (22,5%) пациента с гипертензией, получавших комбинацию амлодипин + валсартан, были в возрасте ≥65 лет, а 79 (5,5%) — ≥75 лет. В целом в этой популяции пациентов не наблюдалось различий в эффективности или безопасности комбинации амлодипин + валсартан, но нельзя исключать более высокую чувствительность некоторых пожилых людей.

Амлодипин: рекомендуемая начальная доза амлодипина 2,5 мг не является доступной в комбинации амлодипин + валсартан.

Клинические исследования амлодипина безилата в виде таблеток не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли их ответ от ответа на терапию более молодых взрослых. Другой зарегистрированный клинический опыт не выявил различий в ответах пожилых и более молодых пациентов. В целом выбирать дозу для пожилых пациентов необходимо с осторожностью, обычно начиная с нижнего предела диапазона доз, в связи с большей частотой снижения функции печени, почек или сердца, а также наличием сопутствующего заболевания или другой лекарственной терапии. У пожилых пациентов уменьшался клиренс амлодипина, что приводило к увеличению AUC примерно на 40–60%, и может потребоваться более низкая начальная доза.

Валсартан: в контролируемых клинических испытаниях 1214 (36,2%) пациентов с гипертензией, получавших валсартан, были в возрасте ≥65 лет, а 265 (7,9%) пациентов — в возрасте ≥75 лет. В общем в этой популяции пациентов не наблюдалось разницы в эффективности или безопасности валсартана, но нельзя исключать более высокую чувствительность некоторых пожилых людей.

Почечная недостаточность

Безопасность и эффективность комбинации амлодипин + валсартан у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) не установлены. У пациентов с легким (Cl креатинина 60–90 мл/мин) или умеренным (Cl креатинина 30–60 мл/мин) нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.

Печеночная недостаточность

Амлодипин. Экспозиция амлодипина увеличивается у пациентов с печеночной недостаточностью (см. Фармакокинетика). Рекомендуемая начальная доза амлодипина для пациентов с нарушением функции печени составляет 2,5 мг и не является доступной в комбинации амлодипин + валсартан.

Валсартан. Для пациентов с заболеванием печени от легкой до средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Для пациентов с тяжелым заболеванием печени не могут быть даны рекомендации по дозированию.