Действующее вещество:

Фторурацил*(Fluorouracil*)

Аналоги по АТХ

L01BC02 Фторурацил


Инструкция по медицинскому применению - РУ №

Дата последнего изменения: 22.05.2018

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 50 мг/мл.

Состав

1 мл раствора содержит:

Активное вещество:

Фторурацил 50 мг.

Вспомогательные вещества:

Натрия гидроксид — 14,7 мг, вода для инъекций — 966,7 мг.

Описание лекарственной формы

Прозрачный бесцветный или почти бесцветный раствор.

Фармакологическая группа

Противоопухолевое средство (антиметаболит).

Фармакодинамика

Фторурацил — противоопухолевое (цитостатическое) средство, антиметаболит урацила. Фторурацил нарушает синтез ДНК и вызывает образование структурно несовершенной РНК, угнетая тем самым деление опухолевых клеток. Механизм действия определяется метаболическим превращением его в 5‑фтор-дезоксиуридин-монофосфат и 5-фторуридина трифосфат.

5-фтор-дезоксиуридин-монофосфат — конкурентный ингибитор фермента тимидинсинтетазы, что ведет к блокированию синтеза дезоксирибонуклеиновой кислоты. Блокирует реакцию метилирования дезоксиуридиновой кислоты и ее превращение в тимидиловую кислоту, что приводит к дефициту тимидина. Фторурацил подавляет синтез рибонуклеиновой кислоты, путем включения 5‑фторуридина трифосфата в ее структуру, вместо уридина трифосфата. Это приводит к нарушению процессинга рибонуклеиновой кислоты и синтеза белка.

Фторурацил обладает высокой миелотоксичностью и гастроинтестинальной токсичностью. Максимальная эффективность действия наблюдается в пролиферативных тканях (костный мозг, кожа, слизистая оболочка) В отличие от многих противоопухолевых препаратов эффективен при опухолях желудочно-кишечного тракта.

Относительно высокотоксичен, особенно сильно нарушает функцию костного мозга и желудочно-кишечного тракта.

Фармакокинетика

После внутривенного или внутриартериального введения фторурацил быстро биотрансформируется и распределяется в быстро пролиферирующих тканях, таких как костный мозг, слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта и опухолевых тканях. Биодоступность фторурацила при внутривенном введении составляет около 80%. Объем распределения составляет 0,12 л/кг массы тела, связь с белками плазмы крови составляет приблизительно 10%. Легко проникает через гематоэнцефалический барьер, попадая в спинномозговую жидкость и ткани головного мозга. Метаболизируется в основном в печени с образованием активного метаболита — дигидро-5-фторурацил, период полувыведения которого значительно больше, чем фторурацила, и неактивных метаболитов. Период полувыведения фторурацила зависит от вводимой дозы и составляет 8–22 мин. Через 3 ч после внутривенного введения неизмененный фторурацил в плазме крови не обнаруживается.

5-фторурацил выводится преимущественно легкими в виде двуокиси углерода (60–80%). Около 7–20% препарата выводится почками в неизмененном виде в течение 6 ч (90% из этого количества выводится в течение первого часа). Почечный клиренс фторурацила составляет 170–180 мл/мин. Незначительное количество фторурацила выделяется с желчью.

Показания

Монотерапия или в комбинации с другими антинеопластическими средствами при раке толстой и прямой кишки, раке молочной железы, раке пищевода, раке желудка, раке поджелудочной железы, первичном раке печени, раке яичников, раке шейки матки, раке мочевого пузыря, злокачественных опухолях головы и шеи, раке предстательной железы, раке надпочечников, раке полового члена, раке вульвы, карциноидных опухолях.

Противопоказания

·      Повышенная чувствительность к фторурацилу и/или любому другому компоненту препарата;

·      Выраженная лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения;

·      Угнетение костномозгового кроветворения;

·      Активное кровотечение;

·      Стоматит, изъязвления слизистой оболочки полости рта и желудочно-кишечного тракта;

·      Псевдомембранозный энтероколит;

·      Тяжелые инфекции;

·      Выраженное нарушение функции печени;

·      Выраженное нарушение функции почек;

·      Беременность;

·      Период грудного вскармливания;

·      Детский возраст;

·      Комбинация с ингибиторами дигидропиримидиндегидрогеназы (бривудин, соривудин), недостаточность дигидропиримидиндегидрогеназы;

·      Ослабленные пациенты.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

Фторурацил может обладать мутагенным эффектом и не должен применяться во время беременности.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время и в течение 6 месяцев после применения фторурацила.

Грудное вскармливание

Применение фторурацила во время грудного вскармливания противопоказано.

Фертильность

Фторурацил может вызвать генетические нарушения. Мужчины, получающие терапию фторурацилом, должны использовать эффективные методы контрацепции во время и в течение 6 месяцев после применения фторурацила. Следует проконсультироваться с врачом о возможности криоконсервации спермы до начала лечения из-за возможного необратимого бесплодия вследствие применения фторурацила.

Способ применения и дозы

Доза и схема терапии определяются индивидуально в зависимости от состояния пациента и вида рака, а также в зависимости от того, применяется ли фторурацил в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами. Начинать лечение необходимо в условиях стационара.

Препарат вводят внутривенно струйно или путем медленной инфузии, внутриартериально, внутриполостно.

Суточная доза фторурацила не должна превышать 1 г.

Рекомендуются следующие дозы и режимы:

-     500 мг/м2 или 12–13,5 мг/кг ежедневно в течение 3–5 дней, интервал между курсами — 4 недели;

-     600 мг/м2 или 15 мг/кг (высшая разовая доза 1 г) 1 раз в неделю, 6–10 доз;

-     600 мг/м2 в 1 и 8 дни внутривенно в комбинациях с другими цитостатиками;

-     1 г/м2/сутки внутривенно капельно в виде постоянной инфузии в течение 96–120 часов.

При применении в сочетании с кальция фолинатом дозу фторурацила обычно уменьшают на 25–30%.

Фторурацил следует разводить только физиологическим раствором или 5% раствором глюкозы.

Фторурацил нельзя разводить растворами с рН < 8, так как в этой среде фторурацил образует осадок.

Побочные действия

Наиболее частыми и серьезными нежелательными реакциями при применении фторурацила являются гематологическая токсичность и нарушения со стороны ЖКТ.

По данным всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные реакции классифицированы в соответствии с частотой развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000); частота неизвестна — по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: миелосупрессия (дозолимитирующая лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения), анемия, носовое кровотечение;

Часто: фебрильная нейтропения;

Очень редко: агранулоцитоз, панцитопения.

Наиболее значительное падение количества лейкоцитов обычно наблюдается с 9 по 14 день (вплоть до 25 дня), тромбоцитов — с 7 по 17 день лечения.

Нарушения со стороны иммунной системы

Очень часто: иммуносупрессия с увеличением частоты возникновения инфекционных заболеваний;

Редко: генерализованные аллергические реакции, анафилактический шок;

Частота неизвестна: развитие вторичных инфекций, сепсис.

Нарушения со стороны эндокринной системы

Частота неизвестна: повышение общего тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3) в плазме крови, без повышения содержания свободного Т4 и тиреотропного гормона (ТТГ) и без клинических признаков гипертиреоза.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто: гиперурикемия.

Нарушения со стороны нервной системы

Нечасто: нистагм, головная боль, вертиго, паркинсонизм, пирамидные симптомы, транзиторный обратимый церебральный синдром (атаксия, спутанность сознания, экстрапирамидальные двигательные и кортикальные расстройства), сонливость, эйфория, ретробульбарный неврит;

Редко: периферическая нейропатия (при применении в сочетании с лучевой терапией);

Очень редко: дисгевзия, лейкоэнцефалопатия с такими симптомами как атаксия, нарушение речи, нарушение ориентации, миастения, афазия, судороги, кома (поле применения фторурацила в высоких дозах или у пациентов с недостаточностью дигидропиримидиндегидрогеназы), инфаркт головного мозга (при комбинированной терапии с митомицином или цисплатином).

Нарушения со стороны органа зрения

Нечасто: конъюнктивит, избыточное слезотечение вследствие стеноза протоков, нечеткость зрения, снижение остроты зрения, блефарит, выворот века (эктропион) обусловленный шрамами или фиброзом слезных желез, светобоязнь, неврит зрительного нерва, ограничение подвижности глаз(-а), нарушение зрения, корковая слепота (при высоких дозах).

Нарушения со стороны сердца

Очень часто: ишемические изменения на ЭКГ;

Часто: боли в области сердца;

Нечасто: аритмии, ишемия, инфаркт миокарда, миокардит, дилатационная кардиомиопатия, кардиогенный шок, сердечная недостаточность;

Очень редко: стенокардия, остановка сердца, внезапная сердечная смерть.

Нарушения со стороны сосудов

Нечасто: снижение артериального давления;

Редко: тромбофлебит;

Частота неизвестна: нарушение периферического, церебрального и интестинального кровообращения, синдром Рейно, тромбоэмболия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто: бронхоспазм.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: снижение аппетита, воспаление и/или изъязвление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (в том числе стоматит, эзофагит, фарингит, проктит), диарея, тошнота, рвота, анорексия;

Нечасто: обезвоживание, сепсис, а также изъязвления и кровотечения из желудочно-кишечного тракта, нарушение функции печени;

Частота неизвестна: изжога.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: повреждение клеток печени, некалькулезный холецистит;

Очень редко: некроз печени (в том числе с летальным исходом).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: почечная недостаточность.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Нечасто: обратимое угнетение функции половых желез, приводящее к аменорее или азооспермии.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: алопеция (обратимая), удлинение сроков заживления ран, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (ощущение покалывания в кистях и стопах с последующим появлением боли, гиперемии, опухания и шелушения кожи);

Нечасто: экзантемы, гиперпигментация или депигментация кожи в виде полос вблизи вен, сухость кожи, трещины кожи, эритема, зуд кожных покровов, макулопапулезная сыпь, телеангиоэктазии, изменение (онихолизис, боль и утолщение ногтевого ложа, паронихия) и схождение ногтевых пластинок (редко), фотосенсибилизация, дерматит, крапивница.

При внутривенном болюсном введении фторурацила синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии развивается часто.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто: повышенная утомляемость, общая астения, лихорадка, слабость, снижение мотивации;

Частота неизвестна: тромбофлебит в месте введения.

Передозировка

Симптомы: тошнота, рвота, диарея, язвенный стоматит и желудочно-кишечное кровотечение, угнетение функции костного мозга (тромбоцитопения, лейкопения и агранулоцитоз).

Лечение: симптоматическое. Специфический антидот к фторурацилу не известен. Возможно применение трансфузии лейкоцитарного и тромбоцитарного концентратов, антибактериальной терапии, необходимо корректировать водно-электролитный баланс. Мониторинг клинического анализа крови необходимо проводить регулярно на протяжении 4-х недель после передозировки препарата.

Взаимодействие

Кальция фолинат усиливает терапевтический и токсический эффекты фторурацила. Выраженная диарея, иногда с летальным исходом может возникнуть, как клиническое проявление данного взаимодействия. Наиболее часто такое осложнение с летальным исходом возникало при применении 600 мг/м2 фторурацила внутривенно болюсно один раз в неделю, в комбинации с кальция фолинатом.

Фторурацил нельзя смешивать с кальция фолинатом в одном инфузионном растворе, так как это может привести к образованию осадка. Было доказано, что фторурацил 50 мг/мл несовместим с кальция фолинатом 20 мг/мл, с 5% водным раствором декстрозы или без него, при смешивании в разных количествах и хранении в контейнерах из поливинилхлорида (ПВХ) при температуре 4 °С, 23 °С или 32 °С.

Применение в комбинации с другими цитостатиками и интерфероном-альфа также может наблюдаться усиление, как противоопухолевого эффекта, так и токсичности фторурацила.

При применении в комбинации с лучевой терапией фторурацил может потенцировать кожную токсичность первой.

При длительном совместном применении с митомицином наблюдалось появление гемолитического уремического синдрома.

При комбинированной терапии в сочетании с другими препаратами, угнетающими функцию костного мозга, требуется коррекция дозы фторурацила.

При одновременном применении фторурацила и антрациклинов может усиливаться кардиотоксический эффект последних.

При одновременном применении с ингибиторами фермента дигидропиримидин-дегидрогеназы, ответственного за катаболизм эндогенных и фторированных пиримидинов (бривудин, соривудин), значительно увеличивается токсичность фторурацила. Поэтому интервал между применением фторурацила и бривудина, соривудина или их аналогов должен составлять не менее 4 недель. При необходимости, перед началом терапии рекомендуется определение активности фермента дигидропиримидиндегидрогеназы.

При одновременном применении фенитоина и фторурацила, повышается плазменная концентрация фенитоина, что может привести к появлению симптомов интоксикации.

Фторурацил не следует применять после и совместно с терапией аминофеназоном, фенилбутазоном и сульфонамидом.

Хлордиазепоксид, дисульфирам, гризеофульвин и изониазид могут усиливать активность фторурацила.

Фторурацил может снижать иммунологический ответ на вакцинацию. Применение живых вакцин в период лечения фторурацилом может привести к усиленной репликации вируса.

Левамизол может усиливать гепатотоксичность фторурацила.

Имеются сообщения о снижении времени свертывания крови по Квику при одновременном применении варфарина и фторурацила, а также в комбинации с левамизолом.

Метронидазол, циметидин и аллопуринол могут повышать концентрацию фторурацила в плазме крови, тем самым повышая его токсические эффекты.

Тиазидные диуретики могут усиливать миелотоксичность фторурацила.

При одновременном применении фторурацила, кальция фолината и винорельбина возможно развитие серьезного воспаления слизистых оболочек полости рта и желудочно-кишечного тракта, в том числе с летальным исходом.

У пациентов с раком молочной железы, получающих комбинированную терапию с циклофосфамидом, метотрексатом, фторурацил и тамоксифен увеличивают риск развития тромбоэмболических осложнений.

При применении фторурацила возможны ложноположительные результаты при определении билирубина и 5-гидроксииндолуксусной кислоты в моче.

Фторурацил не следует смешивать с растворами, содержащими другие химиотерапевтические вещества.

Сообщалось о несовместимости со следующими веществами: цисплатин, цитарабин, диазепам, доксорубицин, дроперидол, филграстим, галлия нитрат, лейковорин, метотрексат, метоклопрамид, морфин, ондансетрон, растворы для парентерального питания, винорелбин.

Меры предосторожности

С осторожностью препарат применяют у пациентов с почечной недостаточностью; печеночной недостаточностью; острыми инфекционными заболеваниями вирусной, грибковой или бактериальной природы (в т.ч. туберкулез, ветряная оспа, опоясывающий лишай); сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе; инфильтрацией костного мозга опухолевыми клетками, ранее проводившейся лучевой терапией или химиотерапией.

Особые указания

Лечение препаратом 5-Фторурацил-Эбеве должно осуществляться под наблюдением врача-онколога, имеющего опыт применения антиметаболитов. Принимая во внимание риск развития тяжелых токсических реакций, в том числе с летальным исходом, врач обязан подробно проинформировать пациента о возможном риске и необходимых мерах безопасности. Начинать лечение необходимо в условиях стационара.

Перед применением раствора 5-Фторурацил-Эбеве в случае образования осадка под воздействием низких температур раствор следует нагреть до 60 °С, энергично встряхивая, и затем охладить до комнатной температуры. Если осадок не растворился, препарат необходимо утилизировать с учетом действующих нормативных актов уничтожения опасных отходов. Применять можно только свежеприготовленный раствор и только однократно.

При адекватно подобранной терапии препаратом 5-Фторурацил-Эбеве обычно развивается лейкопения.  Минимальное количество лейкоцитов обычно наблюдается в период между 7–14 днями первого курса терапии, но иногда этот минимум может наблюдаться и через 20 дней, который возвращается к норме к 30 дню терапии. В процессе терапии препаратом 5-Фторурацил-Эбеве необходимо не реже одного раза в неделю выполнять клинический анализ крови.

При появлении стоматита, диареи, кровотечения из желудочно-кишечного тракта или любой другой локализации, лечение препаратом необходимо прекратить до исчезновения этих симптомов. При диареи легкой степени тяжести может быть достаточно применения только противодиарейных средств.

При применении фторурацила в виде непрерывной внутривенной инфузии больше вероятность, что стоматит, а не миелосупрессия, будет являться дозолимитирующим фактором.

При значительном снижении массы тела, сниженной функции костного мозга, нарушении функции печени или почек, в ранний послеоперационный период (до 30 дней) после обширного хирургического вмешательства начальная доза должна быть уменьшена на 1/3 или 1/2.

Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов, ранее подвергавшихся воздействию высоких доз радиации на область малого таза или получавших алкилирующие препараты.

Поскольку при одновременном применении с ингибиторами фермента дигидропиримидин- дегидрогеназы, (бривудин, соривудин), значительно увеличивается токсичность фторурацила, необходим перерыв перед приемом препарата 5-Фторурацил-Эбеве для восстановления активности эндогенных и фторированных пиримидинов, как минимум 4 недели.

При применении препарата 5-Фторурацил-Эбеве возможно появление признаков кардиотоксичности. Наиболее часто симптомы кардиотоксичности проявляются во время или в течение нескольких часов после первого цикла лечения. У пациентов с ишемической болезнью сердца или кардиомиопатией существует повышенный риск кардиотоксичности.

На ЭКГ часто обнаруживаются отклонения, характерные для ишемии. До и во время терапии препаратом 5-Фторурацил-Эбеве рекомендуется:

·      ежедневный осмотр слизистой оболочки полости рта и глотки;

·      выполнять клинический анализ крови с подсчетом форменных элементов крови перед каждым применением препарата;

·      корригировать водно-электролитный баланс;

·      оценивать функцию печени (активность «печеночных» трансаминаз).

При одновременном применении фторурацила и пероральных антикоагулянтов необходимо тщательно контролировать свертываемость крови (например, протромбиновый индекс).

В период применения препарата 5-Фторурацил-Эбеве противопоказано применение живых вакцин, а также следует избегать контакта с людьми, недавно вакцинированными против полиомиелита.

Мужчинам и женщинам репродуктивного возраста во время лечения препаратом 5‑Фторурацил-Эбеве и как минимум в течение 6 месяцев после следует применять надежные методы контрацепции.

В связи с тем, что фторурацил обладает мутагенными и канцерогенными свойствами, разводить препарат следует в асептических условиях в специально отведенном помещении. Этим должен заниматься подготовленный персонал. Необходимо принимать все меры для предотвращения попадания раствора фторурацила на кожу и слизистые оболочки, в частности пользоваться защитной одеждой (халат, шапочка, маска, очки и одноразовые перчатки). При попадании фторурацила на кожу или слизистые оболочки необходимо тщательно промыть поверхность мылом и водой, при попадании на слизистую оболочку глаз — большим количеством воды. Беременный персонал должен быть отстранен от работы с фторурацилом.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Фторурацил может вызывать тошноту и рвоту, таким образом, косвенно влияя на способность управлять транспортными средствами и механизмами. По этой причине следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами во время применения фторурацила.

Форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузии 50 мг/мл.

По 5 мл или 10 мл в бесцветные стеклянные ампулы (тип 1, Евр. Ф.).

5 ампул помещают в открытый или закрытый блистер из ПВХ.

1 блистер вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

По 5 мл, 10 мл, 20 мл или 100 мл во флаконы коричневого стекла (тип 1, Евр. Ф.), укупоренные резиновыми пробками, под алюминиевой обкаткой, закрытые защитными тефлоновыми крышками.

1 флакон вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Условия хранения

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Специальные меры предосторожности при уничтожении неиспользованных лекарственных препаратов

Остатки препарата и все инструменты, и материалы, которые использовались для приготовления растворов для инфузий 5-Фторурацил-Эбеве, должны уничтожаться в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ, с учетом действующих нормативных актов уничтожения опасных отходов.

Срок годности

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.