Действующее вещество

Улипристал

Аналоги по АТХ

G03XB02 Улипристал

Владелец РУ

Гедеон Рихтер

Условия хранения

При температуре не выше 30 °C, в оригинальной упаковке

Срок годности

3 года

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Обобщенные научные материалы по действующему веществу препарата Эсмия® (таблетки)

Дата последней актуализации 28.01.2021

Источники информации

www.fda.gov и www.rxlist.com, 2021.

Фармакологическая группа

Эстрогены, гестагены; их гомологи и антагонисты

Нозологическая классификация

список кодов МКБ-10

Характеристика

Кристаллический порошок от белого до желтого цвета с молекулярной массой 475,6.

Фармакология

Синтетический агонист/антагонист прогестерона.

Механизм действия

При приеме непосредственно перед овуляцией улипристал задерживает разрыв фолликулов. Таким образом, вероятным первичным механизмом действия улипристала для экстренной контрацепции является подавление или задержка овуляции, однако изменения эндометрия, которые могут повлиять на имплантацию, также могут способствовать эффективности.

Фармакодинамика

Улипристал представляет собой селективный модулятор рецептора прогестерона с антагонистическим и частично агонистическим эффектами (агонист/антагонист прогестерона). Он связывается с рецептором прогестерона человека и предотвращает его взаимодействие с прогестероном. Фармакодинамика улипристала зависит от сроков приема в течение менструального цикла. Применение в середине фолликулярной фазы вызывает угнетение фолликулогенеза и снижение концентрации эстрадиола. Фармакодинамические данные показали, что введение улипристала 34 женщинам в поздней фолликулярной фазе отсрочило разрыв фолликулов как минимум на 5 дней у всех 8 (100%) пациентов, получивших улипристал до выброса ЛГ, и у 11 из 14 (79%) женщин, которые принимали улипристал непосредственно перед овуляцией (когда уровень ЛГ уже начал повышаться). Однако применение улипристало не было эффективным для отсрочки разрыва фолликулов при назначении в день пика ЛГ. Его применение в ранней лютеиновой фазе существенно не задерживает созревание эндометрия, но уменьшает его толщину на (0,6±2,2) мм (среднее значение ± стандартное отклонение).

Фармакокинетика

Абсорбция

После однократного введения улипристала 20 женщинам натощак Cmax улипристала и его активного метаболита, монодеметилулипристала, в плазме крови составила 176 и 69 нг/мл и достигалась через 0,9 и 1 ч соответственно.

Таблица 1

Значения фармакокинетических параметров после приема улипристала в дозе 30 мг натощак у 20 здоровых женщин-добровольцев в условиях голодания

КомпонентСреднее значение (± стандартное отклонение)
Cmax, нг/млAUC0–t, нг·ч/млAUC0–∞, нг·ч/млTmax1T1/2, ч
Улипристал176 (89)548 (259)556 (260)0,9 (0,5–2)32 (6,3)
Монодеметилулипристал69 (26)240 (59)246 (59)1 (0,8–2)27 (6,9)

1 Медиана (диапазон).

Влияние пищи. Прием улипристала вместе с завтраком с высоким содержанием жиров приводил к снижению средней Cmax примерно на 40–45%, удлинению Tmax (от медианы 0,75 ч до 3 ч) и увеличению средней AUC0–∞ на 20–25% улипристала и монодеметилулипристала по сравнению с применением натощак. Предполагается, что эти различия не повлияют на эффективность или безопасность улипристала в клинически значимой степени. Поэтому улипристал можно принимать с пищей или без нее.

Распределение

Улипристал сильно связывается (>94%) с белками плазмы, включая ЛПВП, альфа1-кислый гликопротеин и альбумин.

Метаболизм

Улипристал метаболизируется до моно и дидеметилированных метаболитов. Данные in vitro показывают, что это преимущественно опосредуется CYP3A4. Монодеметилированный метаболит фармакологически активен.

Элиминация

Конечный T1/2 улипристала в плазме крови после однократного приема в дозе 30 мг составляет (2,4±6,3) ч.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность улипристала были установлены у женщин репродуктивного возраста. В клинических исследования участвовала 41 женщина в возрасте до 18 лет, а в постмаркетинговом наблюдательном исследовании, оценивающем эффективность и безопасность улипристала у подростков, приняли участие 279 женщин в возрасте до 18 лет, в т.ч. 76 — в возрасте до 16 лет. В этих исследованиях профиль безопасности и эффективности, наблюдаемый у подростков в возрасте 17 лет и младше, был аналогичен профилю у взрослых. Использование улипристала до менархе не показано.

Пожилой возраст. Улипристал не предназначен для применения у женщин в постменопаузе.

Раса. Отсутствуют официальные исследования по оценке влияния расы, однако сравнение данных двух фармакокинетических исследований показало, что воздействие улипристала на жителей Южной Азии может превышать таковое на пациентов европеоидной расы и афроамериканцев. Однако в клинических исследованиях не наблюдалось разницы в эффективности и безопасности применения улипристала у женщин разных рас.

Печеночная недостаточность. Не проводилось исследований для оценки влияния заболевания печени на фармакокинетику улипристала.

Почечная недостаточность. Не проводилось исследований для оценки влияния почечной недостаточности на фармакокинетику улипристала.

Клинические исследования

Эффективность и безопасность улипристала оценивали в двух многоцентровых клинических исследованиях. В открытом контролируемом исследовании (Open Label Study) получены первичные данные, подтверждающие эффективность и безопасность применения улипристала для экстренной контрацепции при приеме через 48–120 ч после незащищенного полового акта. Одиночное слепое сравнительное исследование (Single-Blind Comparative Study) предоставило первичные данные в поддержку эффективности и безопасности применения улипристала для экстренной контрацепции при приеме через 0–72 ч после незащищенного полового акта и данные, подтверждающие эффективность применения улипристала для экстренной контрацепции при приеме через >72–120 ч после незащищенного полового акта. В обоих исследованиях женщины должны были иметь отрицательный тест на беременность до получения экстренной контрацепции. Первичные анализы эффективности проводились на субъектах моложе 36 лет с известным статусом беременности после приема исследуемого ЛС.

Таблица 2

Сводные результаты клинических исследований с участием женщин, получавших разовую дозу улипристала 30 мг

ПараметрOpen Label Study 48–120 ч1 (n=1242)Single-Blind Comparative Study 0–72 ч1 (n=844)
Ожидаемая частота беременности25,55,6
Наблюдаемая частота беременности 2 (95% ДИ)2,2 (1,5–3,2)1,9 (1,1–3,1)

1 Время приема улипристата после незащищенного полового акта.

2 Количество беременностей на 100 женщин с риском беременности.

Открытое контролируемое исследование

Это открытое многоцентровое исследование проводилось в 40 клиниках планирования семьи в США. Здоровые женщины со средним возрастом 24 года, которые обратились за экстренной контрацепцией через 48–120 ч после незащищенного полового акта, получали улипристал в дозе 30 мг. Средний ИМТ для испытуемых составлял 25,3 и колебался в диапазоне от 16,1 до 61,3 кг/м2.

При оценке эффективности наблюдалось 27 беременностей у 1242 женщин в возрасте от 18 до 35 лет. Число беременностей, ожидаемых без экстренной контрацепции, рассчитывалось на основе времени полового акта с учетом менструального цикла каждой женщины. Улипристал статистически значимо снизил частоту наступления беременности с ожидаемых 5,5% до наблюдаемых 2,2% при приеме через 48–120 ч после незащищенного полового акта.

Одиночное слепое сравнительное исследование

Это исследование представляло собой многоцентровое простое слепое рандомизированное сравнение эффективности и безопасности применения улипристала в дозе 30 мг и левоноргестрела (другая форма экстренной контрацепции). В исследование были вовлечены 35 центров в США, Великобритании и Ирландии, при этом большинство участников (66%) было в США. Здоровые женщины со средним возрастом 25 лет, которые запросили экстренную контрацепцию в течение 120 ч после незащищенного полового акта были рандомизированы для приема улипристала или левоноргестрела (1,5 мг). Средний ИМТ для испытуемых составлял 25,3 и варьировал в диапазоне от 14,9 до 70 кг/м2.

В группе пациентов, получавших улипристал, произошло 16 беременностей у 844 женщин в возрасте от 16 до 35 лет, когда экстренная контрацепция была получена в пределах от 0 до 72 ч после незащищенного полового акта. Число беременностей, ожидаемых без экстренной контрацепции, рассчитывалось на основе времени полового акта с учетом менструального цикла каждой женщины. Улипристал статистически значимо снизил частоту наступления беременности с ожидаемых 5,6% до наблюдаемых 1,9% при приеме в течение 72 ч после незащищенного полового акта. У женщин, которые получали улипристал в период более 72 ч после незащищенного полового акта, беременностей не наблюдалось (10% женщин, получавших улипристал).

Объединенный анализ

Данные двух исследований были объединены, чтобы оценить общую эффективность применения улипристала в течение 120 ч после незащищенного полового акта. Был проведен анализ временных тенденций для пяти 24-часовых интервалов от 0 до 120 ч между незащищенным половым актом и приемом улипристала. Не наблюдалось значительных различий в показателях наступления беременности в течение пяти временных интервалов.

Подгрупповой анализ объединенных данных по ИМТ показал, что для женщин с ИМТ >30 кг/м2 (16% от всех субъектов) наблюдаемая частота наступления беременности составила 3,1% (95% ДИ: 1,7, 5,7) и показала несущественное снижение по сравнению с ожидаемой частотой наступления беременности 4,5% при отсутствии экстренной контрацепции, полученной в течение 120 ч после незащищенного полового акта. В сравнительном исследовании аналогичный эффект наблюдался для препарата сравнения, левоноргестрела в дозе 1,5 мг. При получении левоноргестрела женщинами с ИМТ >30 кг/м2 наблюдаемая частота наступления беременности составила 7,4% (95% ДИ: 3,9, 13,4) по сравнению с ожидаемой частотой наступления беременности 4,4% при отсутствии экстренной контрацепции, принятой в течение 72 ч после незащищенного полового акта.

Показания к применению

Экстренная контрацепция, показанная для предотвращения беременности после незащищенного полового акта или известной или предполагаемой неэффективности контрацепции. Улипристал не предназначен для повседневного использования в качестве противозачаточного средства.

Противопоказания

Известная или предполагаемая беременность.

Применение при беременности и кормлении грудью

Улипристал противопоказан к применению при существующей или предполагаемой беременности. В постмаркетинговых исследованиях не было обнаружено признаков беспокойства относительно осложнений беременности. Выявлены единичные случаи серьезных пороков развития беременных, подвергшихся воздействию улипристала, однако этих данных недостаточно для определения риска врожденных дефектов при непреднамеренном применении улипристала во время беременности. Выкидыш был зарегистрирован в 14% известных исходов беременности, этот показатель аналогичен фоновому уровню выкидышей. В общей популяции оценочный фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша при клинически признанных беременностях составляет 2–4 и 15–20% соответственно. В исследованиях репродукции на животных не наблюдалось пороков развития при многократном введении улипристала беременным крысам, кроликам и обезьянам при воздействии доз, в 1/3, 1/2 и 3 раза соответственно превышающих рекоменудую дозу для человека (30 мг).

Улипристал и его активный метаболит, монодеметилулипристал, присутствуют в грудном молоке в небольших количествах. Основываясь на уровнях ЛС и его активного метаболита, определяемых в грудном молоке, ребенок, полностью находящийся на грудном вскармливании, будет получать скорректированную по весу дозу улипристала и монодеметилулипристала ацетата примерно в 0,8% в первый день приема улипристала и 1% общей материнской дозы в течение 5-дневного периода после приема. Нет информации о воздействии улипристала на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или о его влиянии на выработку молока. Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка наряду с клинической потребностью матери в улипристале и возможными побочными эффектами или общим состоянием матери.

Побочные действия

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в них, не может напрямую сравниваться с показателями в клинических исследованиях другого ЛС и может не отражать частоту, наблюдаемую в клинической практике.

Улипристал изучался в открытом многоцентровом исследовании (Open-Label Study) и сравнительном рандомизированном простом слепом многоцентровом исследовании (Single-Blind Comparative Study). В эти исследования в анализ безопасности были включены в общей сложности 2637 (1533+1104) женщин в группах, получавших улипристал. Средний возраст женщин, получавших улипристал, составлял 24,5 года, а средний ИМТ — 25,3. Из них 67% были представителями европеоидной расы, 20% — негроидной расы или афроамериканцами, 2% — монголоидной расы и 12% — представители других этнических групп.

Наиболее частыми побочными реакциями (≥10%) в клинических исследованиях у женщин, получавших улипристал, были головная боль (18% в целом) и тошнота (12% в целом), а также боль в животе и верхней части живота (12% в целом). В таблице 3 перечислены побочные реакции, о которых сообщалось у ≥5% субъектов клинических исследований.

Таблица 3

Побочные реакции, отмечавшиеся у ≥5% женщин (%), получавших разовую дозу улипристала (30 мг)

Наиболее частые побочные реакцииOpen-Label Study (n=1533)Single-Blind Comparative Study (n=1104)
Головная боль1819
Тошнота1213
Боль в животе и верхней части живота158
Дисменорея713
Повышенная утомляемость66
Головокружение55

Пострегистрационный опыт

Подростки: профиль безопасности, наблюдаемый у подростков в возрасте 17 лет и младше в клинических и постмаркетинговых исследованиях, аналогичен профилю безопасности у взрослых.

При применении улипристала после регистрации были отмечены следующие побочные реакции.

Со стороны кожи и подкожных тканей: акне.

Поскольку сообщения о пострегистрационных побочных реакциях поступают в добровольном порядке от популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием ЛС.

Взаимодействие

Исследования in vivo показали, что улипристал преимущественно метаболизируется CYP3A4.

Изменения эффективности экстренной контрацепции, связанные с одновременным применением других ЛС

ЛС или растительные продукты, которые индуцируют CYP3A4, снижают концентрацию улипристала в плазме крови и могут снизить его эффективность (см. «Меры предосторожности»). Следует избегать одновременного применения улипристата и таких ЛС или растительных продуктов, как барбитураты, бозентан, карбамазепин, фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, фенитоин, рифампицин, зверобой, топирамат.

При приеме однократной дозы улипристала 30 мг после применения сильного индуктора CYP3A4 рифампицина 600 мг 1 раз в день в течение 9 дней Cmax и AUC улипристала снизились на 90 и 93% соответственно. Cmax и AUC монодеметилулипристала ацетата снизились на 84 и 90% соответственно.

Гормональные противозачаточные ЛС. Контрацептивы, содержащие прогестин, могут нарушить способность улипристала задерживать овуляцию (см. «Меры предосторожности»). Следует избегать одновременного применения улипристала и гормональных контрацептивов. Если женщина желает начать или возобновить гормональную контрацепцию после приема улипристала, она должна сделать это не раньше чем через 5 дней после этого, и ей следует использовать надежный барьерный метод контрацепции до следующей менструации.

Повышение концентрации улипристала в плазме крови при одновременном применении ЛС

Ингибиторы CYP3A4, такие как итраконазол или кетоконазол, повышают концентрацию улипристала в плазме крови.

При приеме однократной дозы улипристала 10 мг после применения сильного ингибитора CYP3A4 кетоконазола в дозе 400 мг 1 раз в день в течение 7 дней Cmax и AUC улипристала увеличивались в 2 и 5,9 раза соответственно, в то время как AUC монодеметилулипристала увеличилась в 2,4 раза, а Cmax его снизилась на 47%. Не проводилось исследований взаимодействия in vivo улипристала и ингибиторов CYP3A4.

Влияние улипристала на одновременно принимаемые ЛС

Исследования in vitro показали, что улипристал не индуцирует и не ингибирует активность ферментов цитохрома P450.

Данные in vitro показывают, что улипристал может быть ингибитором P-gp в клинически значимых концентрациях. При введении однократной дозы 60 мг фексофенадина (субстрат P-gp) через 1,5 ч после приема однократной дозы улипристала 10 мг не наблюдалось увеличения Cmax или AUC фексофенадина.

Данные in vitro показывают, что улипристал может быть ингибитором BCRP на кишечном уровне.

Маловероятно, что действие улипристала на транспортеры P-gp и BCRP будет иметь клиническое значени в схеме лечения с одноразовой дозой улипристала, хотя не проводились исследования in vivo взаимодействия улипристала в дозе 30 мг и субстратов Р-gp и BCRP.

Гормональные противозачаточные ЛС. Улипристал может влиять на действие прогестинового компонента гормональных контрацептивов. Таким образом, если женщина желает использовать гормональные контрацептивы после приема улипристала, она должна использовать надежный барьерный метод контрацепции для последующих половых актов до следующего менструального цикла (см. «Меры предосторожности»).

Передозировка

Опыт передозировки улипристала ограничен. В клиническом исследовании разовые дозы, до 4 раз превышающие рекомендованную, вводили ограниченному количеству субъектов без каких-либо побочных реакций.

Способ применения и дозы

Внутрь, во время еды или без нее, как можно скорее в течение 120 ч (5 дней) после незащищенного полового акта или известного или предполагаемого отказа от контрацепции.

Меры предосторожности

Существующая беременность

Улипристал не назначается для прерывания уже имеющейся беременности.

Внематочная беременность

Наличие в анамнезе внематочной беременности не является противопоказанием к применению улипристала как метода экстренной контрацепции. Однако медицинские работники должны учитывать возможность внематочной беременности у женщин, которые забеременели или жалуются на боли внизу живота после приема улипристала. Если есть какие-либо сомнения относительно общего состояния здоровья или состояния беременности любой женщины, рекомендуется последующее медицинское обследование или обследование органов малого таза.

Повторное использование

Улипристал предназначен для периодического использования в качестве средства экстренной контрацепции. Он не должен заменять обычный метод контрацепции. Повторное использование улипристала в одном менструальном цикле не рекомендуется, т.к. безопасность и эффективность повторного использования в одном и том же цикле не оценивались.

Индукторы CYP3A4

Индуктор CYP3A4 рифампицин значительно снижает концентрацию улипристала в плазме крови. Не следует одновременно применять улипристал и индукторы CYP3A4 (см. «Взаимодействие»).

Фертильность

После применения улипристала для экстренной контрацепции вероятно быстрое восстановление фертильности. После применения улипристала следует использовать надежный барьерный метод контрацепции в последующих половых актах, которые происходят в том же менструальном цикле. Поскольку улипристал и прогестиновый компонент гормональных контрацептивов связываются с рецептором прогестерона, их совместное применение может снизить противозачаточный эффект гормональных контрацептивов. После применения улипристала, если женщина желает использовать гормональную контрацепцию, она должна сделать это не ранее чем через 5 дней, и ей следует использовать надежный барьерный метод контрацепции до следующего менструального цикла (см. «Взаимодействие»).

Влияние на менструальный цикл

После приема улипристала менструация иногда наступает раньше или позже, чем ожидалось, на несколько дней. В клинических исследованиях продолжительность цикла была увеличена в среднем на 2,5 дня, но вернулась к норме в следующем цикле. 7% женщин сообщили, что менструация наступила более чем на 7 дней раньше, чем ожидалось, а 19% — о задержке более чем на 7 дней. Если есть задержка начала ожидаемых менструаций более 1 нед, следует исключить беременность. 9% обследованных женщин сообщили о межменструальном кровотечении после применения улипристала.

Инфекции, передаваемые половым путем/ВИЧ

Улипристал не защищает от ВИЧ-инфекции (СПИД) или других инфекций, передаваемых половым путем.