Частота развития
перечисленных ниже побочных эффектов определялась в соответствии со следующей
градацией: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10); нечасто
(≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко
(<1/10000, включая отдельные сообщения); частота неизвестна (на основании
имеющихся данных определить частоту встречаемости не представляется возможным).
Комбинированная
терапия оксалиплатином и фторурацилом/кальция фолинатом
Лабораторные и
инструментальные данные:
очень часто — повышение
активности «печеночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы, гипербилирубинемия,
повышение активности лактатдегидрогеназы, повышение массы тела;
часто —
гиперкреатининемия, снижение массы тела.
Инфекционные и
паразитарные заболевания:
очень часто — инфекции;
часто — инфекции
верхних дыхательных путей, нейтропенический сепсис (включая летальные исходы);
нечасто — сепсис
(включая летальные исходы).
Нарушения со стороны крови и
лимфатической системы:
Очень часто — анемия,
нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения.
-
Частота
возникновения этих побочных эффектов увеличивается при лечении оксалиплатином
(85 мг/м2 каждые 2 недели) в комбинации с фторурацилом +/- кальция
фолинат по сравнению с монотерапией оксалиплатином в дозе 130 мг/м2
каждые 3 недели, например, частота анемии (80% по сравнению с 60%), частота
нейтропении (70% по сравнению с 15%), частота тромбоцитопении (80% по сравнению
с 40%).
-
Тяжелая
анемия (гемоглобин <8г/дл) или тяжелая тромбоцитопения (количество
тромбоцитов <50 × 109/л) возникали с одинаковой частотой
(<5% пациентов, когда оксалиплатин применялся в виде монотерапии млм в
комбинации с фторурацилом).
-
Тяжелая
нейтропения (количество нейтрофилов <1 × 109/л) возникала с
большей частотой при применении оксалиплатина в комбинации с фторурацилом по
сравнению с монотерапией оксалиплатоном (40% по сравнению с <3% пациентов).
Часто — фебрильная
нейтропения (включая 3–4 степень).
Редко —
иммуноаллергические гемолитическая анемия и тромбоцитопения; диссеминированное
внутрисосудистое свертывание крови, включая летальные исходы (см. раздел «Особые
указания»).
Нарушения со стороны системы
пищеварительной системы:
очень часто — тошнота,
рвота, диарея, запор (с тяжелыми диареей и/или рвотой может быть связано
развитие дегидратации, гипокалиемии, метаболического ацидоза, паралитической
кишечной непроходимости, обструкции тонкого кишечника, нарушений функции почек,
особенно при применении комбинации оксалиплатина и фторурацила); стоматит или
мукозит (воспаление слизистых оболочек); боли в животе;
часто — диспепсия,
гастроэзофагальная рефлюксная болезнь, желудочно-кишечное кровотечение,
кровотечение из прямой кишки;
редко — колит,
включая псевдомембранозный колит, вызываемый Clostridium difficile; панкреатит.
Нарушения со
стороны печени и желчевыводящих путей:
очень редко — синдром
печеночной синусоидальной обструкции, также под названием веноокклюзионной
болезни печени, или патологические проявления, связанные с этим заболеванием
печени, включая пелиозный гепатит, узловую регенеративную гиперплазию,
перисинусоидальный фиброз, клиническими проявлениями которых могут быть
портальная гипертензия и/или повышение активности «печеночных» трансаминаз в
сыворотке крови.
Нарушения со стороны нервной
системы:
Очень часто:
-
Острые
нейросенсорные проявления.
Эти симптомы
обычно возникают в конце 2-часовой инфузии оксалиплатина или в течение
нескольких часов после введения препарата и самостоятельно уменьшаются в
течение нескольких следующих часов или дней и часто вновь возникают в
последующих циклах. Они могут возникать или усиливаться при воздействии низких
температур или холодных предметов. Обычно они выражаются в проявлении
преходящей парестезии, дизестезии и гипестезии. Острый синдром гортанно‑глоточной
дизестезии возникает у 1–2% пациентов и характеризуется субъективными
ощущениями дисфагии или одышки/удушья без каких-либо объективных дыхательных
расстройств (отсутствие цианоза или свистящего дыхания). Другие иногда
встречающиеся симптомы, в частности, нарушения функции черепных нервов, как
ассоциирующиеся с вышеперечисленными нежелательными явлениями, так и
встречающиеся изолированно: птоз; диплопия (двоение в глазах); афония,
дисфония, охриплость голоса; иногда описываемые как паралич голосовых связок;
нарушение чувствительности языка или дизартрия, иногда описываемая как афазия;
невралгия тройничного нерва, лицевые боли, боли в глазах, снижение остроты
зрения, сужение полей зрения. Кроме этого, наблюдались следующие симптомы:
спазм жевательных мышц, мышечные спазмы, непроизвольные мышечные сокращения,
мышечные подергивания, миоклонус; нарушение координации, нарушение походки,
атаксия, нарушение равновесия; чувство сдавления/ощущение
давления/дискомфорт/боль в глотке или грудной клетке.
-
Дизестезия
или парестезия конечностей и периферическая сенсорная нейропатия.
·
Лимитирующей
токсичностью оксалиплатина является неврологическая токсичность. Она
проявляется в виде периферической сенсорной нейропатии, характеризующейся
периферической дизестезией и/или парестезией с развитием или без развития
судорожных провоцируемых холодом (85%–90% пациентов).
·
Длительность
этих симптомов (выраженность которых обычно уменьшается между циклами лечения)
возрастает с увеличением количества проведенных циклов терапии. Возникновение
болей или функциональных нарушений, а также их продолжительность, являются
показаниями для коррекции режима дозирования или даже отмены лечения (см.
раздел «Способ применения и дозы», подраздел «Рекомендации по коррекции дозы и
режима введения оксалиплатина»). Эти функциональные нарушения, включая
затруднения при выполнении точных движений, являются последствиями сенсорных
нарушений. Риск возникновения функциональных нарушений для кумулятивной дозы
приблизительно 800 мг/м2 (например, 10 циклов) составляет
≤15%. В большинстве случаев неврологические проявления и симптомы
уменьшаются после прекращения лечения.
-
Дисгевзия
(нарушение вкусовых ощущений).
-
Головная
боль.
Часто —
головокружение, менингизм.
Редко — дизартрия,
исчезновение глубоких сухожильных рефлексов, симптом Лермитта, синдром задней
обратимой лейкоэнцефалопатии (см. раздел «Особые указания»).
Нарушения психики:
часто — депрессия, бессонница;
нечасто — нервозность.
Нарушения со стороны
скелетно-мышечной и соединительной ткани:
очень часто — боли в спине
(в случае проявления такой нежелательной реакции следует обследовать пациента
для исключения гемолиза, так как имелись редкие сообщения о его развитии);
часто — артралгия,
боль в костях.
Нарушения со стороны дыхательной
системы, органов грудной клетки и средостения:
очень часто — одышка,
кашель;
часто — икота,
легочная эмболия;
редко — острое
интерстициальное поражение легких, иногда со смертельным исходом; легочный
фиброз (см. раздел «Особые указания»).
Нарушения со стороны сосудов:
очень часто — носовое
кровотечение;
часто — «приливы»,
тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия, повышение артериального давления.
Нарушения со
стороны почек и мочевыводящих путей:
часто — гематурия, дизурия;
очень редко — острый канальцевый некроз, острый интерстициальный
нефрит, острая почечная недостаточность.
Нарушения со стороны кожи и
подкожных тканей:
очень часто — поражение
кожи;
часто — алопеция
(менее чем у 5% пациентов при монотерапии), эритематозная сыпь, ладонно‑подошвенная
эритродизестезия, повышенная потливость, изменения со стороны ногтей.
Нарушения со стороны органа зрения:
редко — преходящее
снижение остроты зрения; сужение полей зрения, неврит зрительного нерва;
преходящая потеря зрения, обратимая после прекращения лечения.
Нарушения со стороны
органа слуха и лабиринтные нарушения:
нечасто —
ототоксичность;
редко — глухота.
Нарушения со
стороны иммунной системы:
очень часто — аллергические
реакции, такие как кожная сыпь (в частности, крапивница), конъюнктивит, ринит;
часто — анафилактические
реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, снижение артериального
давления, ощущение болей в грудной клетке и анафилактический шок.
Общие
расстройства и нарушения в месте введения:
очень часто — повышенная
утомляемость; лихорадка, озноб (дрожь) или из-за развития инфекций (с
фебрильной нейтропенией или без нее), или, возможно, вследствие
иммунологических механизмов; астения; реакции в месте введения.
Сообщалось о
развитии реакций в месте введения, включая боль, гиперемию, отек, тромбоз.
Экстравазация
(попадание инфузионного раствора с препаратом в окружающую вену ткани) может
также приводить к возникновению локальных болей и воспаления, которые могут
быть резко выраженными и приводить к осложнениям, включая некроз, особенно при
введении оксалиплатина через периферическую вену.
Нарушения со
стороны обмена веществ и питания:
очень часто — анорексия,
гипергликемия; часто — гипокальциемия.
Постмаркетинговый
опыт
Инфекционные и
паразитарные заболевания:
частота
неизвестна
— септический шок (включая летальные исходы).
Нарушения со
стороны крови и лимфатической системы:
частота
неизвестна
— гемолитико-уремический синдром.
Нарушения со
стороны нервной системы:
частота
неизвестна
— судороги.
Нарушения со
стороны сердца:
частота
неизвестна
— удлинение интервала QT, которое может привести к развитию
тяжелых желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт»,
возможно с летальным исходом.
Нарушения со
стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
частота
неизвестна
— ларингоспазм.
Нарушения со
стороны желудочно-кишечного тракта:
частота
неизвестна
— ишемия кишечника (включая летальные исходы) (см. раздел «Особые указания»);
язва двенадцатиперстной кишки и ее потенциальные осложнения, такие как язвенное
кровотечение и перфорация язвы (включая летальные исходы) (см. раздел «Особые
указания»).
Нарушения со
стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
частота
неизвестна
— рабдомиолиз (включая летальные исходы) (см. раздел «Особые указания»).
Комбинированная
терапия оксалиплатином с фторурацилом/кальция фолинатом (FOLFOX) и
бевацизумабом
Безопасность
применения комбинации оксалиплатина с фторурацилом/кальция фолинатом (FOLFOX) и
бевацизумабом в качестве терапии первой линии была оценена у 71 пациента с
метастатическим колоректальным раком (исследование TREE). В дополнение
к нежелательным реакциям, ожидаемым в результате применения режима FOLFOX, нежелательные
реакции при комбинации FOLFOX с бевацизумабом включали кровотечения,
протеинурию, ухудшение заживления ран, желудочно‑кишечные перфорации,
артериальную гипертензию. Для более подробной информации, касающейся
безопасности применения бевацизумаба, см. соответствующую инструкцию по
применению этого препарата.