Глава 1.3. Как лекарства лечат или принципы действия лекарств

Фармакодинамика. Еще раз о гомеостазе и механизме обратной связи. Фармакологический эффект как результат взаимодействия лекарства с клеточными рецепторами. Основные принципы действия лекарств. Большинство применяемых нами лекарств либо стимулируют, либо угнетают биохимические процессы, происходящие в клетках, тканях, органах и системах, а также в организме в целом. Рецепторы и их виды. Механизмы взаимодействия лекарств с клеточными рецепторами.

В арсенале современного врача находится более тридцати тысяч препаратов, имеющих различные лекарственные формы. В то же время и болезней уже описано несколько тысяч. Врач должен не только диагностировать болезнь, но и выбрать те лекарственные препараты, которые используются при ее лечении, учитывая многочисленные индивидуальные особенности пациента. Нам кажется, что со столь сложной задачей может справиться разве что только компьютер. Однако врачи способны делать правильный выбор, а, значит, это не является непосильной задачей. Конечно, выбрать необходимый препарат способен только квалифицированный специалист, но можно попытаться понять основные принципы, которые он применяет, делая свой выбор.

Как вскользь упоминалось в предыдущей главе, действие лекарств на организм в фармакологии описывает фармакодинамика. Лекарство, накапливаясь в тканях в определенной концентрации, вызывает изменения в биологических функциях организма. Такие изменения называют эффектами, именно они определяют область применения каждого конкретного лекарства.

Многие лекарства имеют одинаковый механизм действия и, следовательно, могут быть объединены в группы и подгруппы. Количество различных фармакологических групп (подгрупп) ограничивается десятками. Эти группы изучаются будущим врачом в университете. Конечно, для глубокого понимания основ фармакологии требуется немало специальных знаний и опыт работы в клинике. Однако и неспециалисту полезно попытаться понять хотя бы общие принципы действия лекарств. При обращении за медицинской помощью это повысит эффективность общения с врачом. Ведь, с одной стороны, пациент поймет основы процесса лечения с использованием препаратов и необходимость участия в нем специалиста-врача. С другой - сможет более осознанно вести диалог с врачом и, следовательно, активно участвовать в процессе своего излечения. Давайте попробуем разобраться, что же происходит внутри нас, когда мы принимаем лекарство?

Вспомним, как в сказках от прикосновения волшебной палочки живая принцесса вдруг застывала. Тогда в ее организме должны были бы приостановиться все физиологические процессы. Рассматривая застывшее тело с помощью современных медицинских приборов, мы смогли бы получить подтверждения своим знаниям, приобретенным во время чтения предыдущей главы, убедились бы, что застывший организм состоит из органов и систем органов, те, в свою очередь, - из тканей, а ткани - из клеток. Пока, кажется, все понятно.

Теперь, с помощью той же волшебной палочки вновь оживим застывший организм принцессы. Прикосновение... и оживают все клетки, состоящие из них ткани и, вслед за этим, органы и системы. Принцесса вновь оживает. Каждая из клеток организма начинает поглощать из окружающей ее среды (крови, лимфы, других клеток) питательные и биологически-активные вещества, необходимые для поддержания жизнедеятельности. Выработанная в результате обмена веществ энергия тратится клеткой на поддержание своей внутренней и обеспечение внешней деятельности. Одновременно клетка начинает выделять в окружающее пространство переработанные продукты обмена. Аналогичные процессы происходят в тканях, органах и системах и в организме в целом. Вспомните, что делает только что родившийся младенец? Писает и тут же начинает искать ртом сосок материнской груди, чтобы обеспечить питание своих клеток.

Но что при этом общего у физиологических процессов, протекающих на всех уровнях? Не удивляет ли вас, что клетка всегда знает, сколько выделить одного фермента для образования нужного количества белка, а другого - для получения требуемой порции углеводов. В поджелудочной железе клетки эндокринной системы "помнят", какую порцию инсулина нужно выделить в кровь, чтобы в ней поддерживалась строго определенная концентрация глюкозы. Где же в нас находится этот дирижер-фокусник, который умудряется управлять бесконечным множеством устройств и поддерживать порядок на всех уровнях? Способность клеток, тканей, органов и систем, как и организма в целом не только "помнить" свое нормальное состояние, но и поддерживать его во времени ученые назвали гомеостазом. Гомеостаз проявляется и в том, что "умные" устройства, заложенные природой в клетки, ткани, органы и системы, а также в организм в целом, умудряются обеспечивать их нормальное функционирование и при воздействиях различных внешних факторов. Правда, диапазон допустимых значений, при которых они могут выполнять свои функции, ограничен как по величине, так и по продолжительности действия. Это, однако, не умаляет их природной уникальности, и ученые продолжают исследовать эти устройства, делая для себя все новые открытия. Благодаря гомеостазу мы с вами можем существовать в разных климатических зонах, восходить на вершины и плавать под водой, переносить различные инфекции и излечиваться от многих болезней. За счет чего же, в конечном счете, обеспечивается гомеостаз? За счет механизма обратной связи. Он заложен природой во все клетки, ткани, органы и системы, а также в организм в целом. Ученые установили, что дирижером, добивающимся слаженности всего ансамбля биохимических процессов, обеспечивающих жизнедеятельность клетки, и их устойчивости, является набор хромосом, расположенных в клеточном ядре. За каждый биохимический процесс отвечает один из десятков тысяч генов, входящих в состав хромосом. Гену по наследству передаются правильные значения параметров физиологического процесса, происходящего в клетке, и он постоянно отслеживает их значения. Как только ген начинает "чувствовать" изменение контролируемых им параметров, он активизируется и вырабатывает управляющий сигнал, который угнетает или стимулирует этот процесс. В результате правильные значения контролируемых параметров восстанавливаются.

Аналогию этому процессу можно найти, наблюдая за игрой инструментального ансамбля под управлением дирижера. Слушая оркестр, мы наслаждаемся мелодией. В то же время дирижер своим натренированным ухом слышит игру каждого из инструментов ансамбля. И, пока эта игра соответствует мелодии, заложенной в памяти дирижера, он никак не реагирует на играющего музыканта. Но при обнаружении фальшивых нот, искажающих звучание всего ансамбля, он подает музыканту сигнал, заставляющий его играть правильно, то есть восстановить корректные значения параметров мелодии.

Механизм обратной связи заложен природой во все без исключения физиологические процессы, в которых нужно обеспечивать поддержание значений параметров на генетически заданных уровнях. Происходит постоянное сравнение значения текущего сигнала с его генетически заданным значением. И, если эти два параметра не совпадают, формируется управляющий сигнал и возникает процесс, выравнивающий значения этих двух параметров. Механизмы обратной связи, создаваемые природой с помощью естественного отбора, достаточно совершенны. Однако, если они подвергаются чрезмерным нагрузкам, или действуют в условиях, не свойственных данному организму, начинаются сбои. Они пытаются, но не могут обеспечить выполнение команд "дирижера". В результате клетки, ткани, органы или системы начинают функционировать ненормально, болеть. И, если не принять мер, в конце концов, они погибают. Умирает и организм в целом.

Для обеспечения слаженности функционирования органов и систем человеческий организм пронизан различными сетями передачи сигнальной информации. К ним относится сеть нервных волокон, обеспечивающая работу центральной и периферической нервной системы, а также сеть сосудов кровеносной системы, участвующая в регуляции через жидкие внутренние среды организма (гуморальная регуляция). В частности она позволяет передавать сигналы гормональной системы. Управляющие сигналы передаются по этим сетям с помощью специальных веществ-посредников. К ним относятся соответственно медиаторы и гормоны.

Распознают текущие значения параметров в механизмах обратной связи рецепторы - встроенные в поверхности клеток белки клеточных мембран (см. рис.1.1.1, вид Г.2). Именно через них зоны центральной нервной системы следят за подведомственными им участками органов и систем. Например, нервная система регулирует сокращение мышц, вызывает сужение зрачков или бронхов, замедляет частоту сокращения сердца. Управляющие воздействия передаются с помощью одного из основных медиаторов - ацетилхолина. Он реагирует с рецепторами, расположенными на клетках многих органов и тканей. Другой медиатор - норадреналин (работающий в паре с ацетилхолином) обеспечивают возможность расширять зрачки, увеличивать число и силу сердечных сокращений.

Теперь разберем конкретный пример действия лекарств на скелетную мышцу. Известно, что для сокращения скелетной мышцы по команде центрального отдела нервной системы из окончаний соответствующих нервных клеток, называемых мотонейронами, выделяется медиатор ацетилхолин. Он воздействует на рецепторы скелетной мускулатуры, способствуя открытию ионных каналов и вызывая проникновение потока ионов натрия в клетку и выход ионов калия из клетки. При этом возникает деполяризация, которая волнами прокатывается по мышечному волокну, заставляя его сокращаться.

Предположим теперь, что эта система перестала функционировать нормально в результате или недостаточной выработки требуемого медиатора, или уменьшения числа рецепторов, или снижения их чувствительности. Во всех этих случаях сигнал на мышцу поступает слабый и сила ее сокращений уменьшается. И, наоборот, если медиатора выделяется слишком много, то мышца начинает судорожно сокращаться.

Как можно восстановить патологический процесс в такой ситуации, когда обычные сигналы, регулирующие деятельность клеток, оказываются либо недостаточными, либо избыточными? Конечно, прежде пациенту следует пройти тщательное обследование в клинике и выяснить наиболее вероятную из перечисленных выше причин возникновения патологии. Врач назначит лечение, в результате которого организм сам справится с задачей. Возможностей у него для этого достаточно. Но они не безграничны. Что должны делать лекарства в данном случае? Легко предположить, что при слабом сигнале они должны его усиливать (стимулировать), а при сильном - подавлять (ингибировать).

Большинство применяемых нами лекарств либо стимулируют, либо ингибируют физиологические процессы, происходящие в клетках, тканях, органах и системах, а также в организме в целом.

Теперь мы с вами должны попытаться понять и запомнить, что в сетях нервных волокон и гуморальной регуляции по одним и тем же каналам передаются разные сигналы. При этом каждый медиатор или гормон имеет свой рецептор. Чаще всего рецепторами служат те участки клеточных мембран, через которые нервная и эндокринная системы осуществляют регуляцию функций и обмена веществ. В ходе эволюции клеточные рецепторы приспособились реагировать только на определенный вид медиатора, гормона или биологически активного вещества тканевого происхождения (простагландины, кинины и другие). Такая специфичность обеспечивается особенностями их строения (размером, формой, зарядом фрагмента макромолекулы) и местонахождением. Так, холинорецепторы могут распознавать, а затем связываться только с ацетилхолином, адренорецепторы - с норадреналином и адреналином, гистаминорецепторы - с гистамином и так далее. Способность рецепторов избирательно реагировать на окружающие их вещества позволяет подобрать лекарства, действующие не на весь организм, а только на ответственные за болезнь участки. В результате во всех таких клетках происходят определенные изменения, направленные на восстановление нормальной (как это было до болезни) жизнедеятельности ткани, органа или целой системы органов. Например, понижается артериальное давление, стихает боль, уменьшается отек и так далее. Модификация химической структуры лекарства может либо увеличить, либо понизить его соответствие (сродство) определенному типу рецепторов и тем самым изменить терапевтические и токсические эффекты.

Мы с вами узнали, почему под действием лекарств в организме не происходит новых биохимических реакций или физиологических процессов. Они только стимулируют, имитируют, угнетают или блокируют действие внутренних посредников, передающих через биологические субстраты сигналы между различными органами и системами. В понятие биологический субстрат входят рецепторы клеточных мембран, ферменты, транспортные белки, переносящие вещества через клеточные мембраны, ионные каналы клетки и гены. Все они, в свою очередь, являются элементами механизма обратной связи. Каждый из элементов участвует в регулировании функций клетки и, следовательно, может служить "мишенью" для лекарственных средств. В основе активности лекарств лежит их физико-химическое или химическое взаимодействие с перечисленными субстратами. Возможность взаимодействия лекарства с биологическим субстратом зависит, в первую очередь, от химического строения каждого из них. Последовательность расположения атомов, пространственная конфигурация молекулы, величина и расположение зарядов, подвижность фрагментов молекулы относительно друг друга влияют на прочность связи и, тем самым, на силу и продолжительность фармакологического действия.

При любой реакции между лекарством и биологическим субстратом образуется химическая связь. Как вы, вероятно, помните из школьного курса химии, связь между двумя различными веществами может быть обратимой или необратимой, временной или прочной. Она образуется благодаря электростатическим или ван-дер-ваальсовым силам, водородным или гидрофобным взаимодействиям. Прочные ковалентные связи между лекарством и биологическим субстратом встречаются редко. Например, некоторые противоопухолевые средства за счет ковалентного взаимодействия "сшивают" соседние спирали ДНК, являющейся в данном случае субстратом, и необратимо повреждают ее, вызывая гибель опухолевой клетки.

Из двух участников реакции "лекарство + биологический субстрат" первый, обычно, хорошо известен, мы знаем его структуру и свойства. О втором, зачастую, мы мало что знаем или даже не знаем ничего. За последние 10-20 лет хорошо изучены многие структуры и функции различных биологических субстратов, отвечающих за те или иные процессы в организме. Однако до полной ясности пока еще очень далеко.

Молекула лекарства в большинстве случаев имеет очень маленький размер по сравнению с биологическими субстратами, поэтому она может реагировать только с небольшим фрагментом его макромолекулы, который и является рецептором по отношению к данному лекарственному веществу.

Важно отметить, что вмешательство со стороны лекарств в физиологические процессы организма, обеспечивающие гомеостаз за счет тонких механизмов обратной связи, не может остаться без последствий. Поэтому доза лекарства должна быть достаточной для выздоровления, но меньше той, которая разрушит механизм обратной связи. Именно рецепторы реализуют количественные связи между дозой лекарства и его фармакологическим действием. Чем более чувствителен рецептор по отношению к определенному лекарственному веществу, тем меньшее количество лекарства необходимо для образования достаточного числа комплексов лекарство - рецептор, а общее количество рецепторов данного типа ограничивает максимальное воздействие, которое может оказывать лекарство.

Напомним, что большинство рецепторов являются белками, представляющими собой определенный набор аминокислот. Именно они обеспечивают необходимые для нормального функционирования клеток разнообразие и специфичность биологических субстратов. К белкам-рецепторам относятся также и ферменты, являющиеся катализаторами реакций обмена веществ. Многие внутриклеточные ферменты являются мишенями для лекарств. Лекарства могут угнетать или - реже - повышать активность этих ферментов, а также являться для них "ложными" субстратами. Например, угнетателями (ингибиторами) ферментов являются ненаркотические анальгетики и нестероидные противовоспалительные средства, некоторые противоопухолевые препараты (метотрексат), а ложным субстратом - метилдофа. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл и эналаприл), широко применяются в качестве понижающих давление (гипотензивных) средств. Изменяя активность ферментов, лекарства изменяют внутриклеточные процессы и, тем самым, обеспечивают развитие разнообразных лечебных эффектов.

Как мы уже упоминали, биологическими субстратами для лекарств могут служить также транспортные белки и ионные каналы клетки, которые объединяют общим понятием - транспортные системы клетки. Транспортные белки находятся на клеточной мембране и осуществляют перенос ионов и молекул против градиента концентрации, то есть из зоны с более низкой концентрацией в область повышенной концентрации. Они играют важную роль во внутриклеточном метаболизме, доставляя в клетку необходимые ей вещества, участвуют и в развитии эффекта лекарств, перенося внутрь клетки молекулу лекарства. Часто, в результате взаимодействия медиаторов или лекарств с рецептором, с внутренней стороны клеточной мембраны образуются или активизируются сигнальные вещества. Влияя на активность внутриклеточных ферментов, они изменяют биохимические процессы в клетке и, таким образом, ее функциональные возможности. Такие сигнальные вещества называют вторичными передатчиками.

Ионные каналы - это поры в клеточной мембране, которые обеспечивают избирательный перенос ионов в клетку и из клетки. Ионы выполняют важную работу, изменяя электрический потенциал, участвуя в различных процессах переноса веществ и энергии. Особую роль для жизнедеятельности клетки играют ионы натрия, калия, кальция, хлора, водорода. Одни лекарственные средства могут напрямую воздействовать на ионные каналы, другие, взаимодействуя с клеточными рецепторами, активируют или угнетают (ингибируют) работу механизмов, управляющих работой ионных каналов, и, таким образом, изменяют их функционирование. Блокаторами ионных каналов являются, например, местные анестетики. Механизм их действия заключается в том, что, проникая в клетку, они закрывают ионные натриевые каналы с внутренней стороны клеточной мембраны и не позволяют ионам натрия войти в клетку. В результате возбуждение по нервному волокну не передается, и чувства боли не возникает. При этом наше сознание не выключается. К блокаторам натриевых каналов относятся многие антиаритмические и противосудорожные средства. Новый класс противоязвенных лекарств, первым представителем которого стал омепразол, также относится к блокаторам ионных (протонных) каналов. В данном случае регулируется выход ионов водорода из клетки в полость желудка, где, взаимодействуя с ионами хлора, они образуют соляную кислоту. Широко используются блокаторы и активаторы кальциевых каналов, изменяющие вход ионов кальция в клетку. Кальций принимает участие во многих физиологических процессах, таких как: мышечное сокращение, секреция, нервно-мышечная передача, свертывание крови и так далее. Блокаторами кальциевых каналов являются такие известные сердечно-сосудистые средства, как верапамил, дилтиазем, нифедипин и другие.

Таким образом, передача информации в клетку и из клетки осуществляется с помощью ограниченного числа молекулярных механизмов. Каждый из них связан с определенным свойством биологических субстратов, способных воспринимать и передавать различные сигналы. К таким субстратам, как мы уже упоминали, относятся рецепторы, расположенные на клеточной мембране и внутри клетки, ферменты, транспортные белки и ионные каналы, которые генерируют, усиливают, координируют и завершают сигнальный процесс. Информация, полученная от сигнальных молекул (медиаторов, гормонов и некоторых других), заставляет клетки корректировать свою работу: выполнять посланное задание или приспосабливаться к новым условиям существования. Имитируя или блокируя работу медиаторов, гормонов или других эндогенных биологически активных веществ, лекарства тоже могут вызывать изменение функций клеток, а, следовательно, отдельных органов и их систем. Если эти изменения планировались, то эффект будет лечебным, если же они возникают попутно, то это является побочным действием лекарств. О побочном действии лекарств мы поговорим немного позже в главе 1.6.

Каким же образом химическая информация переносится через клеточную мембрану? Существуют четыре основных механизма такой передачи сигналов (рисунок 1.3.1). Их различают по способу преодоления барьера в виде клеточной мембраны, представляющего собой, как мы уже упоминали в первой главе, двухслойную липидную оболочку.

Первый механизм (обозначен цифрой I на рисунке 1.3.1) - растворимая в липидах сигнальная молекула проходит через клеточную мембрану и активирует внутриклеточный рецептор (например, фермент). Так действует оксид азота, через который реализуется эффект нитратов, применяемых для лечения ишемической болезни сердца. Внутриклеточные рецепторы существуют для ряда жирорастворимых гормонов (глюкокортикоиды, минералокортикоиды, половые гормоны, тиреоидные гормоны) и витамина D. Они стимулируют транскрипцию генов в ядре клетки и, таким образом, синтез новых белков. Механизм действия гормонов, заключающийся в стимуляции синтеза новых белков в ядре клетки, объясняет важные особенности их терапевтического действия. Эффект этих препаратов развивается в интервале от получаса до нескольких часов - именно это время требуется для синтеза белков. Поэтому не следует ожидать быстрого изменения состояния организма, например, облегчения симптомов при приступе бронхиальной астмы. Действие таких лекарственных средств длится от нескольких часов до нескольких дней, когда их уже в организме нет. Это связано с тем, что образовавшиеся белки длительно сохраняются в клетке в активном состоянии, и поэтому эффекты генноактивных гормонов исчезают постепенно.

Второй механизм передачи сигнала через клеточную мембрану (обозначен цифрой II на рисунке 1.3.1) - это связывание с клеточными рецепторами, имеющими внеклеточный и внутриклеточный фрагменты (то есть трансмембранными рецепторами). Такие рецепторы являются как бы посредниками на первом этапе действия инсулина и ряда других гормонов. Внеклеточная и внутриклеточная части подобных рецепторов связаны полипептидным мостиком, проходящим через клеточную мембрану. Внутриклеточный фрагмент обладает ферментативной активностью, которая повышается при связывании сигнальной молекулы с рецептором. Соответственно возрастает скорость внутриклеточных реакций, в которых участвует этот фрагмент.

Следующий механизм передачи информации - действие на рецепторы, регулирующие открытие или закрытие ионных каналов (цифра III на рисунке 1.3.1). К естественным сигнальным молекулам, взаимодействующим с такими рецепторами, относятся, в частности, ацетилхолин, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), глицин, аспартат, глутамат и другие, являющиеся медиаторами различных физиологических процессов. При связывании с рецептором происходит увеличение трансмембранной проводимости отдельных ионов, что вызывает изменение электрического потенциала клеточной мембраны. Например, ацетилхолин, взаимодействуя с холинорецепторами, увеличивает вход в клетку ионов натрия и вызывает деполяризацию и мышечное сокращение. Взаимодействие гамма-аминомасляной кислоты со своим рецептором приводит к повышению входа ионов хлора в клетки, усилению поляризации и развитию торможения (угнетение центральной нервной системы). Этот механизм передачи сигналов отличает быстрота развития эффекта (миллисекунды). Многие лекарства, о которых мы будем говорить во второй части книги, действуют, имитируя или блокируя эффекты медиаторов, регулирующих ток ионов через каналы клеточной мембраны.

Четвертый механизм трансмембранной передачи химического сигнала реализуется через рецепторы, активизирующие внутриклеточный вторичный передатчик (цифра IV на рисунке 1.3.1). При взаимодействии с такими рецепторами процесс протекает в четыре этапа и выглядит следующим образом. Сигнальная молекула распознается рецептором на поверхности клеточной мембраны (первый этап), и в результате их взаимодействия рецептор активизирует вторичные посредники на внутренней поверхности мембраны (второй этап). Активизированный вторичный посредник модулирует (изменяет) активность ионного канала, либо фермента (третий этап), это приводит к изменению внутриклеточной концентрации ионов, либо активности соответствующего фермента (четвертый этап), через которые уже непосредственно реализуются эффекты (изменяются процессы обмена веществ и энергии). Такой механизм передачи сигнальной информации позволяет усилить передаваемый сигнал. Так, если взаимодействие сигнальной молекулы, норадреналина, с рецептором длится несколько миллисекунд, то активность вторичного передатчика, которому рецептор передает по эстафете сигнал, сохраняется в течение десятков секунд.

Вторичные посредники - это вещества, которые образуются внутри клетки и являются важными компонентами многочисленных внутриклеточных биохимических реакций. От их концентрации во многом зависят интенсивность и результаты жизнедеятельности клетки. Наиболее известными вторичными посредниками являются циклический аденозинмонофосфат (цАМФ), циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ), ионы кальция, диацилглицерин и инозитолтрифосфат.

Какие воздействия могут реализовываться с участием вторичных посредников?

цАМФ участвует в мобилизации энергетических запасов (распад углеводов в печени или триглицеридов в жировых клетках), в задержке воды почками, в нормализации кальциевого обмена, в увеличении силы и частоты сердечных сокращений, в образовании стероидных гормонов, в расслаблении гладких мышц и так далее.

Диацилглицерин, инозитолтрифосфат и ионы кальция участвуют в реакциях, которые возникают в клетках при возбуждении некоторых типов адрено- и холинорецепторов.

цГМФ участвует в расслаблении гладких мышц сосудов, стимулируя образование оксида азота в эндотелии сосудов под влиянием ацетилхолина и гистамина. Через образование оксида азота реализует свое действие ряд очень эффективных средств для лечения стенокардии (нитраты) и корректоров эректильной дисфункции (например, известный препарат Виагра).

Итак, есть сигнальные молекулы (медиаторы, гормоны, эндогенные биологически активные вещества) и есть биологические субстраты, с которыми эти молекулы взаимодействуют, вызывая или модифицируя внутриклеточные реакции. Лекарства, введенные в организм, могут воспроизводить эффекты естественных сигнальных молекул, изменяя процессы регуляции функций клеток, тканей, органов и систем органов. От этого зависит возможное действие лекарств.

Воспроизведение действия ("миметический эффект") наблюдается в тех случаях, когда лекарственное вещество и естественная сигнальная молекула имеют очень высокое соответствие физико-химических свойств, обеспечивающее одинаковые внутриклеточные изменения. Результатом взаимодействия лекарства с рецептором в этом случае является активация или торможение определенной функции клеток. Подобным образом действуют очень многие аналоги гормонов и медиаторов. Цель создания подобных лекарств - получение препаратов с более выраженным, стабильным и длительным по сравнению с медиатором (адреналин, ацетилхолин, серотонин и другие) действием.

Конкурентное действие (блокирующий или "литический" эффект) встречается часто и присуще лекарствам, которые лишь частично похожи на сигнальную молекулу (например, медиатор). В этом случае лекарство способно связываться с одним из участков рецептора, но оно не вызывает всего комплекса реакций, сопутствующих действию естественного медиатора. Такое лекарство как бы создает над рецептором защитный экран, блокируя его взаимодействие с медиатором, гормоном и так далее. Конкурентная борьба за рецептор, называемая антагонизмом (отсюда и лекарства - антагонисты), позволяет корректировать физиологические реакции. Подобным образом действуют адрено-, холино- и гистаминолитики, некоторые антикоагулянты, противоопухолевые и противомикробные (бактериостатические) препараты.

Следующий тип взаимодействия лекарства с рецептором называют неконкурентным, и в этом случае молекула лекарства связывается с рецепторной макромолекулой не в месте ее взаимодействия с медиатором, а на каком-то другом участке. При этом происходит изменение пространственной структуры рецептора, вызывающее раскрытие или закрытие его для медиатора. В этих случаях лекарство не вступает в прямое взаимодействие с рецептором, то есть оно не имитирует и не блокирует действие медиатора. Ярким примером лекарств, действующих по этому типу, являются бензодиазепины - большая группа структурно родственных соединений, обладающих анксиолитическими, снотворными и противосудорожными свойствами. Связываясь со специфическими бензодиазепиновыми рецепторами, которые ассоциированы с рецепторами гамма-аминомасляной кислоты, они изменяют пространственную конфигурацию последних и увеличивают прочность их связи с гамма-аминомасляной кислотой. В результате усиливается тормозящее влияние этого медиатора на центральную нервную систему.

Но не только физико-химическое или химическое взаимодействие с биологическими субстратами обеспечивает действие лекарств. Некоторые лекарства способны повышать или понижать синтез эндогенных регуляторов (медиаторов, гормонов и так далее), или влиять на их накопление в клетках или в синапсах.

Подробнее такие эффекты будут рассмотрены во второй части книги, например, в главе, посвященной средствам, влияющим на функции центральной нервной системы (в частности при рассмотрении антидепрессантов).

Механизм действия лекарств на молекулярном и клеточном уровнях имеет очень большое значение, но не менее важно знать, на какие физиологические процессы влияет препарат, то есть, каковы его эффекты на системном уровне. Возьмем, например, лекарственные средства, снижающие артериальное давление. Один и тот же результат - снижение кровяного давления - может быть достигнут разными способами:

1) угнетением сосудодвигательного центра (магния сульфат);
2) угнетением передачи возбуждения в вегетативной нервной системе (Пентамин и другие ганглиоблокаторы);
3) уменьшением работы сердца, его ударного и минутного объемов (бета-адреноблокаторы);
4) расширением сосудов (альфа-адреноблокаторы и средства, расслабляющие гладкую мускулатуру);
5) уменьшением объема циркулирующей крови (мочегонные средства) и другие.

Таким образом, одни и те же эффекты (увеличение частоты сокращений сердца, расширение бронхов, устранение боли и так далее) можно вызвать с помощью нескольких препаратов, имеющих разный механизм действия.

Еще один пример - кашель. Если кашель обусловлен воспалением дыхательных путей, назначают противокашлевые средства периферического действия, причем, часто комбинируют их с отхаркивающими препаратами. Кашель у больных туберкулезом устраняют центрально действующие наркотические анальгетики (кодеин). А, например, в детской практике (при коклюше) в тяжелых случаях кашель лечат введением нейролептика хлорпромазина (препарат Аминазин).

Выбор лекарства, необходимого конкретному больному, осуществляет врач, руководствуясь знанием механизма действия лекарственных препаратов и обусловленных ими терапевтических и побочных эффектов. Мы надеемся, что теперь вам стало понятнее, как сложен этот выбор, и какими знаниями и опытом надо обладать, чтобы правильно его сделать.

Поскольку все органы и системы находятся в тесной взаимосвязи, то какие-либо изменения функции одного органа или системы вызывают сдвиги в работе и других органов и систем. Эта взаимосвязь проявляется как на физиологическом, так и на биохимическом уровнях, обусловливая сложность, неоднозначность и многогранность действия лекарств. Так, расширение сосудов и снижение артериального давления при приеме нитроглицерина сопровождаются повышением частоты сердечных сокращений, направленным на поддержание функции сердечно-сосудистой системы. Повышение давления под влиянием адреналина приводит к учащению дыхания.

Кроме того, на взаимодействие лекарств с биологическим субстратами большое влияние оказывают прием пищи, алкоголя, возраст пациента, одновременный прием нескольких препаратов и другие факторы, роль которых рассматривается в следующих главах.