Энциклопедия лекарств
и товаров
аптечного ассортимента

2.12.2.Жизнь против жизни: антибиотики

Листать назад Оглавление Листать вперед

В борьбе за существование микроорганизмы создали и усовершенствовали оружие, которое позволяет им отстаивать свою среду обитания. Это оружие - специальные вещества, названные антибиотиками. Они безвредны для хозяина, но смертельно опасны для его врагов. С их помощью микроорганизмы успешно защищают, а при случае и расширяют "свои территории". Наблюдение за жизнью микроорганизмов, позволившее человеку создать новый класс лекарств - антибиотики, заставило отступить многие ранее непобедимые болезни.

Считается, что открытие антибиотиков прибавило примерно 20 лет к средней продолжительности жизни человека в развитых странах. В каждой семье есть человек, который остался в живых благодаря антибиотикам. Микробиолог Зинаида Ермольева, получившая в 1942 году первые в СССР образцы пенициллина, объясняла значение антибиотиков так: "Если бы в XIX веке был пенициллин, Пушкин бы не умер от раны".

История антибиотиков насчитывает чуть более 70 лет, хотя роль микроорганизмов в развитии инфекционных заболеваний была известна уже со второй половины XIX века.

Термин "антибиотики" ввел в обращение американский микробиолог З. Ваксман, получивший в 1952 году Нобелевскую премию за открытие стрептомицина. Именно он предложил называть все вещества, вырабатываемые микроорганизмами для уничтожения или нарушения развития других микроорганизмов-противников, антибиотиками. Сам же термин антибиос ("анти" - против, "биос" - жизнь), как форма сосуществования микроорганизмов в природе, когда один организм убивает или подавляет развитие "противника" был придуман Л. Пастером, вложившим в него определенный смысл - "жизнь - против жизни" (а не "против жизни").

Первый антибиотик - пенициллин - был выделен из плесневого гриба пенициллиум нотатум, чему и обязан своим названием. За его создание в 1945 году три ученых Флеминг, Флори и Чейн были удостоены Нобелевской премии.

История создания первого в мире антибиотика довольно интересна. В 20-х годах в одной из лондонских больниц работал Александр Флеминг. Он готовил для учебника по бактериологии статью о стрептококках (вид бактерий) и ставил эксперименты. Однажды Флеминг обнаружил, что плесень, случайно попавшая на поверхность среды с культурой стрептококка, как бы растворила ее. Стало очевидным, что плесень вырабатывает какое-то удивительное вещество, с огромной силой действующее на бактерий. Это гипотетическое вещество Флеминг назвал пенициллином (плесень - пенициллиум на латыни). В 1929 году он опубликовал свое открытие, а в 1936 - рассказал о нем на II Международном конгрессе микробиологов. Однако научная общественность осталась равнодушной, отчасти может быть из-за того, что сам Флеминг, по признанию современников, был никудышным оратором. Дальнейшая разработка пенициллина была связана с работой, так называемой Оксфордской группы, во главе которой стояли Говард Флори и Эрнст Чейн. Чейн занимался выделением пенициллина, а Флори - испытанием его на животных. В результате был получен малотоксичный и эффективный пенициллин. 12 февраля 1941 года пенициллин был впервые применен для лечения человека. Первым пациентом оказался лондонский полицейский, умиравший от заражения крови. После нескольких инъекций ему стало лучше, через день он уже ел без посторонней помощи. Но запас с таким трудом полученного пенициллина закончился, и больной скончался.

Промышленный выпуск препарата был налажен только в 1943 году в США, куда Флори передал технологию получения нового лекарства. Причем американский штамм (подвид) плесени был найден на одной из гнилых дынь, выброшенных на помойку.

В нашей стране пенициллин создали в 1942 году З.В. Ермольева и Т.И. Балезина с сотрудниками. В одном из московских подвалов они обнаружили штамм пенициллиум крустозум, который оказался продуктивнее английских и американских родичей. Это отметил и Флори, приезжавший в январе 1944 года в СССР с американским штаммом. Он был удивлен и восхищен тем, что у нас есть более продуктивный штамм и уже налажено промышленное производство пенициллина.

У пенициллина оказалось столько достоинств, что он до сих пор широко применяется в медицинской практике. Главные из них - высочайшая антибактериальная активность и безопасность для человека. Поначалу его действие вообще производило впечатление волшебной палочки: очищались гнойные раны, зарастали кожей ожоги и отступала гангрена. Так получилось, что изучение свойств пенициллина совпало по времени со Второй Мировой Войной. И он быстро нашел применение для лечения раненых солдат. Введение пенициллина сразу после ранения позволяло предупреждать нагноение ран и заражение крови. В результате в строй возвращались свыше 70% раненых.

После того, как была доказана возможность получения антибиотиков из микроорганизмов, открытие новых препаратов стало вопросом времени. И в действительности в 1939 году был выделен грамицидин, в 1942 - стрептомицин, в 1945 - хлортетрациклин, в 1947 - левомицетин (хлорамфеникол), а уже к 1950 году было описано более 100 антибиотиков. Многие антибиотики были выделены из микроорганизмов, обитающих в почве. Оказалось, что в земле живут смертельные враги многих болезнетворных для человека микроорганизмов - возбудителей тифа, холеры, дизентерии, туберкулеза и других. Так стрептомицин, который с успехом применяется до сих пор для лечения туберкулеза, тоже был выделен из почвенных микроорганизмов. При этом, чтобы отобрать нужный штамм, З. Ваксман (автор стрептомицина) исследовал за три года более 500 культур, прежде чем нашел подходящую - выделяющую в среду обитания достаточные количества (больше, чем другие) стрептомицина.

Поиск новых антибиотиков - процесс длительный, кропотливый и дорогостоящий. В ходе подобных исследований изучаются и отбраковываются сотни, а то и тысячи культур микроорганизмов. И только единицы отбираются для последующего изучения. Но это еще не значит, что они станут источником новых лекарств. Низкая продуктивность культур, сложность процессов выделения и очистки лекарственных веществ ставят дополнительные, порой непреодолимые барьеры на пути новых препаратов. Поэтому со временем, когда очевидные возможности были уже исчерпаны, разработка каждого нового природного препарата стала чрезвычайно сложной исследовательской и экономической задачей. А новые антибиотики были очень нужны. Выявлялись все новые возбудители инфекционных болезней, и спектр активности существующих препаратов становился недостаточным для борьбы с ними. К тому же микроорганизмы быстро приспосабливались и становились невосприимчивы к действию казалось бы уже проверенных препаратов. Поэтому, наряду с поиском природных антибиотиков, активно велись работы по изучению структуры существующих веществ, с тем, чтобы модифицируя их, получать новые и новые, более эффективные и безопасные препараты. Таким образом, следующим этапом развития антибиотиков стало создание полусинтетических, сходных по строению или по действию с природными антибиотиками, веществ.

Сначала в 1957 году удалось получить феноксиметилпенициллин, устойчивый к действию желудочного сока, который можно принимать в виде таблеток. Природные пенициллины, полученные ранее феноксиметилпенициллина, были неэффективны при приеме внутрь, так как они разрушались в кислой среде желудка. Впоследствии был создан метод получения полусинтетических пенициллинов. Для этого молекулу пенициллина "разрезали" с помощью фермента пенициллиназы и, используя одну из частей, создавали новые соединения. Таким способом удалось получить препараты более широкого спектра действия (амоксициллин, ампициллин, карбенициллин), чем исходный пенициллин.

Другой антибиотик, цефалоспорин, выделенный в 1945 году из сточных вод на острове Сардиния, дал жизнь новой группе полусинтетических антибиотиков - цефалоспоринам, оказывающим сильнейшее антибактериальное действие и практически безопасным для человека. Цефалоспоринов получено уже более 100. Некоторые из их способны убивать и грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, другие действуют на устойчивые штаммы бактерий.

В настоящее время число выделенных, синтезированных и изученных антибиотиков исчисляется десятками тысяч, около 1 тысячи применяются для лечения инфекционных болезней, а также для борьбы со злокачественными заболеваниями. На второй план отошли многие ранее смертельные заболевания - туберкулез, дизентерия, холера, гнойные инфекции, воспаление легких и многие другие. С помощью антибиотиков удалось значительно снизить детскую смертность. Большую пользу приносят антибиотики в хирургии, помогая ослабленному операцией организму справляться с различными инфекциями. Знаменитый французский хирург XIX века А. Вельпо с горечью писал: "Укол иглой уже открывает дорогу смерти". Эпидемии послеоперационной горячки уносили в могилу до 60% всех прооперированных, и такая огромная смертность тяжелым грузом лежала на совести хирургов. Теперь с большинством больничных инфекций можно успешно бороться при помощи антибиотиков. Так началось время, которое врачи справедливо называют "веком антибиотиков".

Существуют антибиотики с антибактериальным, противогрибковым и противоопухолевым действием. В этом разделе мы рассматриваем антибиотики, влияющие преимущественно на бактерии.

В чем же главное отличие антибактериальной терапии от других видов медикаментозного лечения, и почему мы выделяем ее в отдельную тему? Отличие заключается в том, что антибактериальная терапия - это лечение, направленное на устранение причины заболевания (этиотропная терапия). В отличие от патогенетической, борющейся с развитием болезни, этиотропная терапия направлена на уничтожение возбудителя, вызвавшего конкретное заболевание. Основные правила антибактериальной терапии можно сформулировать следующим образом:

1. Установить возбудителя заболевания.

2. Определить препараты, к которым возбудитель наиболее чувствителен.

3. При неизвестном возбудителе использовать либо препарат с широким спектром действия, либо комбинацию двух препаратов, суммарный спектр которых включает вероятных возбудителей.

4. Начинать лечение надо как можно раньше.

5. Дозы препаратов должны быть достаточными для того, чтобы обеспечить в клетках и тканях препятствующие размножению (бактериостатические) и уничтожающие бактерии (бактерицидные) концентрации.

6. Продолжительность лечения должна быть достаточной; снижение температуры тела и ослабление других симптомов не являются основанием для прекращения лечения.

7. Значительную роль играет выбор рациональных путей введения препаратов, учитывая, что некоторые из них не полностью всасываются из желудочно-кишечного тракта, плохо проникают из крови в мозг (через гематоэнцефалический барьер).

8. Комбинированное применение антибактериальных средств должно быть обоснованным, так как при неправильном сочетании может как ослабляться суммарная активность, так и суммироваться их токсические эффекты.

По характеру действия на микроорганизмы антибиотики и приведенные далее синтетические антибактериальные средства часто подразделяют на бактериостатические и бактерицидные. Бактериостатические противомикробные средства тормозят рост микроорганизмов, не вызывая их гибели. При этом подразумевается, что собственные иммунные механизмы защиты организма в состоянии справиться с уничтожением и выведением из организма "уснувших" микробов. К бактериостатическим средствам относятся эритромицин, тетрациклины, аминогликозиды. Бактерицидные препараты вызывают гибель микроорганизмов, организму остается только справиться с их выведением. Это антибиотики пенициллинового ряда, цефалоспорины, карбапенемы и другие. Некоторые антибиотики, действующие бактериостатически, начинают "убивать" микроорганизмы, если повысить их концентрацию (аминогликозиды, левомицетин). Однако делать этого не следует, так как с увеличением концентрации резко возрастает вероятность токсического влияния на клетки человека.

Каким же образом действуют антибиотики на микроорганизмы, убивая их или не позволяя им развиваться? Механизм действия многих противомикробных средств не вполне выяснен. Тем не менее, можно утверждать, что действие большинства антибиотиков заключается в нарушении проницаемости клеточной мембраны и угнетении синтеза веществ, образующих клеточные мембраны бактерии или белка внутри микробной клетки (в том числе и путем угнетения синтеза РНК). В первом случае страдает обмен веществ между бактериальной клеткой и внешней средой. Во втором, клетка, оставаясь без оболочки или с ослабленной оболочкой, растворяется в среде обитания и перестает существовать как живой организм. Наконец, в третьем, недостаточность белкового синтеза приводит к остановке процессов жизнедеятельности и микроорганизм "засыпает". Во всех случаях микробная клетка перестает вырабатывать токсины и, следовательно, перестает быть болезнетворной. Основные точки приложения действия антибиотиков в микробной клетке приведены на рисунке 2.12.1.

Ценность антибиотиков как лекарств ни у кого не вызывает сомнения. Но казалось бы, зачем такое количество антибиотиков, если достаточно несколько наиболее активных? А поиски новых антибиотиков все продолжаются и продолжаются. Тому есть несколько очень серьезных причин.

Во-первых, даже наиболее активные антибиотики действуют лишь на ограниченное число микробов, а поэтому могут применяться только при определенных болезнях. Набор микроорганизмов, которые обезвреживаются антибиотиком, называется спектром действия. И этот спектр не может быть бесконечным. Природный пенициллин, например, несмотря на высокую активность, действует лишь на небольшую часть бактерий (преимущественно на грамположительные бактерии). Есть в настоящее время препараты (например, некоторые полусинтетические пенициллины и цефалоспорины) с очень широким спектром действия, но и их возможности не безграничны. Значительная часть антибиотиков не поражает грибы, среди которых есть достаточное количество болезнетворных. По спектру действия основные группы антибиотиков можно расположить следующим образом:

- влияющие преимущественно на грамположительные бактерии (бензилпенициллин, оксациллин, эритромицин, цефазолин);

- влияющие преимущественно на грамотрицательные бактерии (полимиксины, уреидопенициллины, монобактамы);

- широкого спектра действия (тетрациклины, хлорамфеникол, аминогликозиды, полусинтетические пенициллины и цефалоспорины, рифампицин).

Вторая причина заключается в том, что антибиотики не обладают абсолютной избирательностью действия. Они уничтожают не только наших врагов, но и союзников, которые охраняют рубежи нашего организма - на поверхности кожи, на слизистых оболочках, в пищеварительном тракте. Это может нанести значительный урон естественной микробной флоре человека. В результате развивается дисбактериоз - нарушение соотношения и состава нормальной микрофлоры. Дисбактериоз может проявиться сравнительно невинно - вздутием живота, небольшим поносом и другими симптомами, но может протекать остро и в отдельных случаях даже приводить к смертельному исходу. Известен случай смерти от дисбактериоза, когда женщине после пореза пальца и вскрытия гнойника назначили тетрациклин. На фоне дисбактериоза могут проявиться ранее "дремавшие" в организме инфекции, в частности грибковые, устойчивые к антибактериальным средствам. Такие инфекции в ослабленном болезнью организме, в особенности у детей и пожилых пациентов, представляют серьезную проблему. Поэтому вместе с антибиотиками нередко назначают противогрибковые средства.

Третья причина - появление устойчивых к действию антибиотиков разновидностей микроорганизмов. Микробы, обладая очень хорошей приспособляемостью к быстро меняющимся условиям окружающей среды, "привыкают" к антибиотикам. При этом они либо становятся нечувствительными к антибиотику, либо вырабатывают ферменты, разрушающие его. В основе этого явления, известного как устойчивость или резистентность возбудителей заболеваний, лежит естественный отбор. Когда бактерии сталкиваются с антибиотиком, они проходят через сито селекции: все бактерии, чувствительные к антибиотику, погибают, а те немногочисленные, которые в результате естественных мутаций оказались к нему невосприимчивы, выживают. Эти резистентные бактерии начинают стремительно размножаться на территории, освободившейся в результате гибели конкурентов. Так возникает резистентная разновидность (штамм). Резистентные бактерии быстро захватывают как отдельный организм, так и целую семью, летний лагерь, целые районы, и даже "путешествуют" из одной части света в другую. Это очень серьезная проблема химиотерапии, так как появление устойчивых видов обесценивает противомикробное средство. Разумеется, устойчивые штаммы появляются тем больше, чем шире (и длительнее) применяется препарат.

Многолетнее использование пенициллинов при различных заболеваниях привело к появлению микроорганизмов, продуцирующих специальный фермент - пенициллиназу, нейтрализующий пенициллины. Такие бактерии, например стафилококки, стали серьезной клинической проблемой и даже причиной гибели многих больных. Дело в том, что существует еще перекрестная резистентность, то есть микроорганизмы, научившиеся "справляться" с бензилпенициллином (природным антибиотиком), нередко устойчивы к полусинтетическим представителям этого ряда, а также к цефалоспоринам, карбапенемам. Перекрестная устойчивость, как правило, развивается в отношении препаратов с одинаковым механизмом действия. Можно отсрочить появление резистентных штаммов экономным применением антибиотика, особенно нового, с оригинальным механизмом действия. Эти новые антибиотики оставляют в резерве ("группа резерва") и стараются назначать только в критических случаях, когда не помогают известные химиопрепараты, к которым возбудитель инфекции устойчив. Одним из методов борьбы с устойчивостью микроорганизмов является создание комбинированных препаратов, содержащих антибиотик и средства, угнетающие выработку или активность микробного фермента, разрушающего этот антибиотик.

И, наконец, четвертая причина - побочные действия. Антибиотики, как и другие лекарства, являются чужеродными для человеческого организма веществами, поэтому при их применении возможны различные неблагоприятные реакции. Наиболее частая из них - аллергия: повышенная чувствительность организма к данному препарату, которая проявляется при повторном его применении. Чем дольше существует препарат, тем больше становится пациентов, которым он противопоказан по причине аллергии. Не менее серьезными могут быть и другие побочные эффекты антибиотиков. Например, тетрациклин обладает способностью связываться с кальцием, поэтому может накапливаться в растущих тканях костей и зубов детей. Это приводит к неправильному их развитию, увеличению склонности к кариесу и окрашиванию зубов в желтый или коричневый цвет. Стрептомицин, положивший начало победному наступлению на туберкулез, и другие аминогликозидные антибиотики (канамицин, гентамицин) могут вызвать поражение почек и ослабление слуха, и даже стать причиной глухоты. Хлорамфеникол угнетает кроветворение, что может привести к развитию малокровия (анемии). Поэтому применение антибиотиков всегда проводится под наблюдением врача, что позволяет своевременно выявить побочные реакции и произвести корректировку дозы или отменить препарат.

Разнообразие форм микроорганизмов и их способность быстро приспосабливаться к внешним воздействиям обусловили появление большого числа антибиотиков, которые принято классифицировать по их молекулярной структуре (таблица 2.12.3). Представители одного класса действуют по аналогичному механизму, подвергаются в организме однотипным изменениям. Сходны и их побочные действия.

Пенициллины

Пенициллины подразделяют на природные, которые выделяют определенные штаммы плесневых грибов, и полусинтетические, получаемые путем модификации структурной основы природных пенициллинов (таблица 2.12.4). Они действуют бактерицидно за счет угнетения синтеза веществ клеточной мембраны бактерий.

Разные пенициллины проявляют различную антибактериальную активность. Бензилпенициллин и его соли имеют узкий спектр действия, распространяющийся преимущественно на грамположительные бактерии и некоторые грамотрицательные кокки.

Все препараты бензилпенициллина применяют только в виде инъекций, так как они разрушаются в кислой среде желудка.

С открытием структурной основы пенициллинов - 6-аминопенициллановой кислоты появилась возможность усовершенствования этих антибиотиков. За счет химической модификации 6-аминопенициллановой кислоты были получены пенициллины, устойчивые к действию пенициллиназ, разрушающих природные пенициллины, эффективные при приеме внутрь (оксациллин, ампициллин, амоксициллин и другие), обладающие широким спектром действия (ампициллин, амоксициллин, карбенициллин и другие).

Поскольку резистентность микроорганизмов к пенициллинам в основном обусловлена способностью продуцировать пенициллиназу, пенициллины стали применять совместно с так называемыми ингибиторами бета-лактамаз. Бета-лактамаза - фермент, который "разрезает" бета-лактамное кольцо, входящее в структуру пенициллинов, цефалоспоринов, карбапенемов, монобактамов. Ингибиторы бета-лактамазы, связывая микробный фермент, защищают антибиотик от разрушения и помогают сохранить его активность. К ингибиторам бета-лактамазы относятся клавулановая кислота, сульбактам и другие. Эти вещества противомикробных свойств не имеют, самостоятельно не применяются, но их включают в состав комбинированных препаратов, содержащих такие пенициллины, как амоксициллин, ампициллин, тикарциллин и другие.

Пенициллины обладают самой низкой токсичностью в ряду антибиотиков. Основные осложнения при лечении пенициллинами - это аллергические явления (зуд, сыпь, ангионевротический отек, анафилактический шок), реакция обострения, дисбактериоз.

Таблица 2.12.5. Пенициллины и их комбинации

Цефалоспорины

Первый антибиотик этой группы был выделен из гриба цефалоспориум в 1945 году, за этим последовало создание большого числа полусинтетических производных на основе ядра молекулы природных антибиотиков - аминоцефалоспорановой кислоты (по аналогии с полусинтетическими пенициллинами). Действуют цефалоспорины так же, как и пенициллины - бактерицидно, угнетая формирование клеточной мембраны бактерий. Условно все они делятся на четыре поколения (таблица 2.12.6), отличающиеся спектром антибактериальной активности, чувствительностью к бета-лактамазам, фармакокинетическими свойствами.

Представители первого поколения особенно эффективны в отношении грамположительных микроорганизмов (пневмококков, стрептококков, стафилококков), действуют против некоторых грамотрицательных бактерий (эшерихия коли, клебсиелла, протей) и практически не действуют на синегнойную палочку, энтеробактерии, бактероиды и некоторые другие бактерии. Цефалоспорины второго поколения имеют более широкий спектр активности, чем представители первого поколения, но также не действуют на синегнойную палочку и менее активны в отношении грамположительных кокков. Для препаратов третьего поколения характерен широкий спектр активности в отношении грамотрицательных бактерий, многие из них способны проникать через гематоэнцефалический барьер. Цефалоспорины четвертого поколения имеют еще более широкий противомикробный спектр, они активны и в отношении синегнойной палочки.

Цефалоспорины применяют при многих, в том числе тяжело протекающих инфекционных заболеваниях. Некоторые из них являются препаратами выбора врача при данном заболевании, например, цефтриаксону и цефоперазону отдают предпочтение при лечении гонореи, цефуроксиму и ряду представителей третьего поколения - менингита и так далее.

Таблица 2.12.7. Цефалоспорины

Аминогликозиды

Аминогликозиды - группа антибиотиков, в структуре которых имеется так называемая гликозидная связь. Они угнетают в микробной клетке синтез белка, препятствуя размножению бактерий, а в более высоких концентрациях - разрушают цитоплазматические мембраны и убивают клетку. После открытия стрептомицина (первое этиотропное средство лечения туберкулеза) была получена целая группа антибиотиков, родственных по строению и сходных по механизму действия и противомикробным свойствам. В эту группу входят амикацин, гентамицин, нетилмицин, сизомицин, тобрамицин, канамицин и другие. Наиболее широко их применяют при инфекциях, вызванных грамотрицательными бактериями кишечной группы, особенно при бактериемии, сепсисе, эндокардите.

Все аминогликозиды являются потенциально ототоксичными (вызывают снижение слуха, поражение слухового нерва, нарушение вестибулярного аппарата) и нефротоксичными (поражают почки) препаратами. Кроме того, они угнетают нервно-мышечную передачу.

Таблица 2.12.8. Аминогликозиды и их комбинации

Тетрациклины

Тетрациклинами называют антибиотики, в структуре которых имеется четыре конденсированных кольца ("цикла"). Они оказывают бактериостатическое действие в отношении многих бактерий и некоторых простейших, например, амеб. Так же как и аминогликозиды, угнетают синтез белка внутри микробной клетки.

Тетрациклины активны при многих инфекциях и являются альтернативными препаратами при бронхитах, инфекциях желчных путей, гонорее, сифилисе, дизентерии, холере и других заболеваниях. Длительное применение тетрациклинов в клинической практике (их внедрили в начале 50-х годов) привело к развитию устойчивости даже у высокочувствительных видов возбудителей, например у пневмококков и стрептококков.

Аллергические реакции на тетрациклины возникают относительно редко (по сравнению, например, с пенициллинами), большинство побочных действий обусловлено прямым токсическим действием и изменениями естественной микробной флоры. Связываясь с кальцием, тетрациклины могут изменять цвет и даже разрушать эмаль зубов у детей, а также препятствовать росту скелета или вызвать его деформацию. Тетрациклины способны поражать печень, почки; повысить чувствительность к солнечному или ультрафиолетовому свету; вызвать головокружение, тошноту или рвоту.

Таблица 2.12.9. Тетрациклины и их комбинации

Выше описаны некоторые наиболее широко применяемые группы антибиотиков. Очень важно помнить, что антибиотики - это строго рецептурные средства, их не следует использовать для самолечения, и только врач-специалист может определить, какой из них будет необходим в вашем случае.

Можно привести еще несколько примеров (таблицы 2.12.10 - 2.12.16), иллюстрирующих многообразие групп и названий антибиотиков.

Листать назад Оглавление Листать вперед