Энциклопедия лекарств
и товаров
аптечного ассортимента

Lactobacillus reuteri как лечебное средство при острой диарее у детей младшего возраста

30.08.2011

Lactobacillus reuteri как лечебное средство при острой диарее у детей младшего возраста

Shornikova, Aino-Vieno; Casas, Ivan A.*; Isolauri, Erika; Mykkänen, Hannu  Vesikari, Timo
University of Tampere, Medical School, Тампере,Финляндия, компания BioGaia Biologies, Inc., Роли, Северная Каролина, США, University of Kuopio, Куопио, Финляндия.

Journal of Pediatric Gastroenterology & Nutrition. 1997. №24(4). P. 399-404


Предпосылки: Некоторые штаммы лактобактерий способны ускорять выздоровление при острой диарее. Lactobacillus reuteri имеет человеческое происхождение и является естественным обитателем желудочно-кишечного тракта. В данном исследовании проводилось изучение применения экзогенно вводимых L. reuteri как лечебного средства при острой диарее.
Методы: В исследовании приняли участие 40 пациентов в возрасте от 6 до 36 месяцев, которые были госпитализированы с острой диареей (в 75% случаев ротавирусной этиологии). После согласия родителей пациенты были рандомизированы в одну из двух групп лечения и получали либо 1010-1011 колониеобразующих единиц L. reuteri, либо соответствующее плацебо ежедневно в течение всей госпитализации или до 5 дней. Проводилась оценка результатов лечения диареи и колонизации L. reuteri.

Результаты: Средняя (SD) продолжительность водянистой диареи после лечения составила 1,7 (1,6) дней в группе, получавшей L. reuteri, и 2,9 (2,3) дней в группе плацебо (p = 0,07). На второй день лечения водянистая диарея сохранялась лишь у 26% пациентов, которые получали L. reuteri, тогда как в группе плацебо этот показатель составил 81% (p = 0,0005). Культивирование лактобактерий из образцов стула показало, что назначение L. reuteri привело к колонизации желудочно-кишечного тракта. Из всех лактобактерий, которые были обнаружены у детей, получавших лечение, более 75% составили Lactobacillus reuteri.

Заключение: Lactobacillus reuteri является эффективным лечебным средством при острой ротавирусной диарее у детей. Необходимо проведение дальнейших исследований для подтверждения полученных данных и для изучения всех возможностей лечебного применения L. reuteri при острой вирусной диарее.

Нормальная микрофлора важна для защиты организма человека от заболеваний желудочно-кишечного тракта (1,2). Во время острой диареи нормальная кишечная микрофлора существенно изменяется, включая уменьшение содержания бактерий рода Lactobacillus, Bacteroides и Bifidobacterium (2-5). В некоторых исследованиях было показано, что назначение пробиотических препаратов способно регулировать микробный баланс организма и уменьшать выраженность эпизода острой диареи (6-8). Штамм Lactobacillus GG (LGG) продемонстрировал способность ускорять выздоровление при ротавирусном гастроэнтерите у детей и усиливать иммунный ответ со стороны кишечника (9-11). Для лечения острой диареи также используются и другие коммерчески доступные препараты на основе молочнокислых бактерий, таких как L. casei subsp. rhamnosus (Lactophilus), L. delbrueckii subsp. bulgaricus и других, даже если эффективность этих препаратов не была доказана официально (11).

Первоначально Lactobacillus reuteri были выделены из грудного молока. Они представляют собой наиболее распространенный вид лактобактерий, которые обнаруживаются в желудочно-кишечном тракте человека и животных (12). Как и другие лактобактерии, L. reuteri образуют конечные продукты метаболизма с кислотными свойствами (молочную и уксусные кислоты), которые обладают выраженной противомикробной активностью (13). Известно, что L. reuteri колонизируют кишечник человека после употребления молочных продуктов; в настоящее время подобные продукты продаются в Швеции. Следовательно, возможно производство легко потребляемых в пищу форм L. reuteri, которые, при их доказанной эффективности, можно было бы использовать для лечения диареи.
Безопасность L. reuteri была доказана при экзогенном введении здоровым взрослым добровольцам (14) и госпитализированным детям (A. Shornikova и др., неопубликовано), а терапевтический потенциал продемонстрирован в экспериментальной модели колита на крысах (15). В данном исследовании нами проводилась оценка L. reuteri как лечебного средства при острой диарее у детей младшего возраста, в основном связанной с ротавирусной инфекцией, а также изучение степени колонизации желудочно-кишечного тракта лактобактериями и L. reuteri при назначении экзогенно вводимых L. reuteri и без него. Кроме этого, нами было изучено влияние L. reuteri на иммунный ответ на ротавирусы после диареи ротавирусной этиологии.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Пациенты и дизайн исследования


Исследование проводилось в промежутке между 29 января и 3 июля 1995 г., в соответствии с эпидемическим сезоном ротавирусной инфекции. Исследование было рандомизированным, двойным слепым. Группу субъектов исследования составили 41 хорошо развитый пациент (доля мужского пола 61%) в возрасте от 6 до 36 месяцев, которые поступали в педиатрическое отделение Университетской больницы города Тампере по поводу острой диареи длительностью менее 7 дней и одним или более эпизодом водянистой диареи за предшествующие 24 часа. Включение или исключение детей из исследования проводилось на основании следующих критериев включения и исключения. Пациенты подходили для участия в исследовании, если: их возраст составлял 6-36 месяцев, они были госпитализированы по поводу острой диареи, в анамнезе отмечалось употребление продуктов из коровьего молока (молока, йогурта, детской молочной смеси и др.) как часть повседневного питания, а также при наличии родителя или официального опекуна, подписавших информированное согласие. Пациенты исключались из исследования, если: получали иммуносупрессивную терапию или страдали иммунодефицитом, в анамнезе отмечалась аллергия к коровьему молоку; если у пациента имелось серьезное сопутствующее заболевание; если он принимал исследуемый продукт за последний месяц или же если родитель или официальный опекун отказывались подписать информированное согласие.

Согласно подготовленному графику рандомизации в каждую группу лечения (L. reuteri и плацебо) должны были войти по 50% включенных в исследование пациентов. По мере включения в исследование пациентам последовательно присваивались рандомизационные номера.

При поступлении в больницу проводилось взвешивание и объективное обследование детей, а также оценка степени дегидратации. Острая потеря веса рассчитывалась как разница между ожидаемым весом (согласно индивидуальным ростовым картам) и измеренным весом. После этого проводилось вычисление  дефицита жидкости (процента дегидратации), исходя из клинических признаков дегидратации и острой потери веса; если диарея продолжалась, по крайней мере, 3 дня, то для отражения потери веса в силу недостаточного поступления калорий для каждого дня вычиталось от 0,5 до 1%. При исследовании образцов крови, полученных при поступлении, были определены уровни натрия и калия в сыворотке крови, а также кислотно-основное равновесие.
После госпитализации ведение пациентов осуществлялось в соответствии со стандартами лечения: начиная с оральной регидратации, с последующим быстрым восстановлением полноценного питания (16). Противодиарейные препараты не применялись. Оральная регидратация проводилась в течение 6 часов раствором, содержащим натрий (60 ммоль/л) и глюкозу (84 ммоль/л); объем раствора в два раза превышал дефицит жидкости (минимальная доза составила 30 мл/кг) (17). После первоначальной регидратации для возмещения текущих потерь жидкости при диарее и рвоте также назначался раствор для оральной регидратации.

Пациенты были поровну рандомизированы в одну из двух групп. Пациенты в группе 1 (n = 19) получали 1010-1011 КОЕ L. reuteri штамма SD 2112 один раз в день. Пациенты в группе 2 (n = 21) получали соответствующее плацебо один раз в день. Плацебо состояло из сухого молочного порошка, не содержащего жира. Изготовление, контроль и гарантия качества лекарственной формы L. reuteri и плацебо перед поставкой обеспечивались компанией Bio-Gaia Biologics, Inc. (Роли, Северная Каролина, США). Каждая доза в 1 г, содержащая 1010-1011 КОЭ L. reuteri на грамм, была упакована в лиофилизированной форме в стерильные запечатанные пластиковые флаконы. В качестве носителя использовался сухой молочный безжировой порошок. В ходе исследования препарат хранился при температуре -20Å°C. Разведение 1 г L. reuteri в лиофилизированной форме или плацебо проводилось в 50-100 мл выбранного раствора. Перед смешиванием с препаратом горячая пища должна была остыть. Введение назначенного препарата начиналось немедленно после получения информированного согласия. Пациенты получали L. reuteri или плацебо в течение 5 дней или все время нахождения в больнице, если оно длилось меньше.
Взвешивание пациентов проводилось после проведения регидратации, а затем ежедневно в палате. Медицинская сестра регистрировала количество и внешний вид стула, а также число эпизодов рвоты. Характер стула оценивался как водянистый, жидкий или твердый. Длительность диареи подсчитывалась вплоть до последнего эпизода водянистого стула и выражалась как количество дней в десятичном исчислении. Выписка пациентов из больницы осуществлялась по клиническому решению лечащего врача. При возникновении диареи в течение периода наблюдения (1 месяц) пациентов просили связаться с исследователем. Через 1 месяц проводился повторный забор образцов крови.

Лабораторные методы

В больничной лаборатории с помощью стандартных методов определялись концентрации натрия и калия в сыворотке крови и кислотно-основное равновесие крови.
Определение ротавирусных антигенов проводилось с помощью коммерческой системы для иммуноферментного анализа (Dakopatts AS, Дания) в Отделении вирусологии Медицинской школы при Университете города Тампере. Забор образцов крови для серологического исследования на ротавирусы проводился при госпитализации или на следующий день, а также 4 недели спустя. С помощью твердофазного иммуноферментного анализа (методика ELISA) были определены антитела к ротавирусам класса IgA [18].

У каждого участника исследования произведен забор образцов стула для определения общего содержания лактобактерий и количества L. reuteri. Образцы фекалий отбирались исходно (до назначения исследуемого продукта), через 48 часов после введения препарата и при выписке из больницы. Для проведения микробиологического анализа забиралось не менее 2 г фекалий. Образцы подвергались гомогенизации и разведению 0,1% пептонной водой для получения конечного соотношения 1:5. Пять аликвот по 1,6 мл каждого из хорошо перемешанных растворов подверглись быстрой заморозке и хранились при температуре -70 Å°C. Разведенные образцы кала были отправлены в лабораторию BioGaia Biologics, Inc. (Роли, Северная Каролина, США) для определения общего содержания лактобактерий и количества L. reuteri.
В лаборатории Отделения лечебного питания Университета города Куопио проводилось определение уреазной активности в фекалиях, как это было описано ранее (19,20).

Статистические методы
Статистический анализ проводился с использованием программы StatView IV. Для выявления статистических различий между группами исследования использовался двусторонний t-критерий Стьюдента, вариационный анализ и критерий хи-квадрат. Двусторонний t-критерий применялся для сравнения результатов повторных измерений. Поскольку распределение значений уреазной активности было несимметричным, то представленные данные являются средним измерений внутри межквартильного размаха между 25 и 75 центилем. В данном анализе был применен непараметрический критерий Уилкоксона.

Этические соображения
Протокол исследования был одобрен Этическим наблюдательным комитетом Университетской больницы города Тампере.

РЕЗУЛЬТАТЫ
Исходно в исследование был включен 41 пациент. Один ребенок из группы плацебо был исключен из исследования, поскольку в образцах стула были обнаружены L. reuteri. Его сестра, также включенная в исследование, вошла в группу, получавшую лечение L. reuteri. Очевидно, что между детьми произошла перекрестная контаминация. Из остальных 40 детей 19 и 21 пациент вошли в группу, получавшую L. reuteri и плацебо, соответственно. У 30 пациентов (75%) с помощью иммуноферментного анализа в образцах стула были обнаружены ротавирусы. В группе, получавшей L. reuteri, ротавирусы были найдены у 12 пациентов (63%); в группе плацебо – у 18 детей (86%).

В совокупной группе исследования (n = 40) средняя (SD) продолжительность диареи до начала лечения составила 3,0 (1,7) дня. При поступлении в больницу у большинства пациентов отмечалась умеренная дегидратация, в среднем 3,4 (1,4)%. Уровень натрия в сыворотке крови находился в пределах от 130 до 144 ммоль/л, в среднем 138 ммоль/л. У пациентов с положительным результатом анализа на ротавирусы (n = 30) диарея дома продолжалась 2,6 (1,5) дней, тогда как для пациентов, у которых ротавирусы обнаружены не были, это значение составило 3,1 (1,9) дня (различие не существенно). Степень дегидратации у ротавирус-положительных детей не была существенно больше, чем у ротавирус-негативных пациентов, однако при поступлении у них чаще отмечался метаболический ацидоз (дефицит оснований 7,8 (4,3) ммоль/л), чем у детей с отрицательным анализом на ротавирусы (средний дефицит оснований 4,8 (3,8) ммоль/л), соответственно (p = 0,07). Характеристики пациентов, получавших L. reuteri или плацебо, представлены в Таблице 1.

ТАБЛИЦА 1. Клинические характеристики пациентов, получавших Lactobacillus reuteri или плацебо, при поступлении

 

L.reuteri

(n=19)

Плацебо 

(n=21)

pa

в среднем

SD

в среднем

SD

Возраст (мес.)

16,8

(8,1)

16,3

(9,5)

0,86

Острая потеря веса (г)

415

(190)

328

(181)

0,15

Дегидратация (%)

3,9

(1,3)

3,0

(1,2)

0,02

Длительность диареи (в днях)

3,1

(1,7)

2,8

(1,8)

0,66

рН крови

7,36

(0,06)

7,36

(0,06)

0,96

Избыток оснований (ммоль/л)

-7,6

(4,4)

-6,6

(4,4)

0,50

Уровень Na+ (ммоль/л)

138

(3)

139

(3)

0,56

 a t-критерий Стьюдента

 

При поступлении группы были сравнимы между собой, за исключением того, что у пациентов из группы лечения с помощью L. reuteri дегидратация была более выражена, чем в группе плацебо.

Исход лечения в двух группах исследования был схожим по восстановлению массы тела, коррекции ацидоза и уровней электролитов (Таблица 2). Средняя продолжительность водянистой диареи в группе, получавшей L. reuteri, была меньше (p = 0,07). Дни 0, 1, 2, 3, 4, 5 и 6 рассчитывались как 24-часовые периоды до или после начала лечения L. reuteri или введения плацебо. Влияние L. reuteri на продолжительность водянистой диареи также показано в Таблице 3 и на Рисунке 1. На второй день лечения водянистая диарея сохранялась лишь у 26% пациентов, получавших L. reuteri, по сравнению с 81% пациентов в группе плацебо. На второй день частота эпизодов водянистой диареи составила 1,0 (SD=2,3) в группе лечения L. reuteri и 2,5 (SD=2,3) в группе плацебо (p = 0,05) (Рисунок 1); на третий день средняя частота составляла 0,5 (SD=1,9) и 1,7 (SD=2,6) в группе, получавшей L. reuteri и плацебо, соответственно (p = 0,12).

 

ТАБЛИЦА 2. Исходы лечения пациентов, получавших Lactobacillus reuteri или плацебо

 

L.reuteri

(n=19)

Плацебо 

(n=21)

pa

В среднем

SD

В среднем

SD

Прибавка в весе после проведения регидратации (г)

188

(270)

122

(145)

0,40

Прибавка в весе на момент выписки (г)

-4

(293)

-5

(166)

0,99

Продолжительность диареи в больнице (в днях)

1,7

(1,6)

2,9

(2,3)

0,07

рН крови после проведения регидратации

7,38

(0,04)

7,39

(0,03)

0,49

Дефицит оснований (ммоль/л)

после регидратации

-2,7

(3,3)

-3,3

(2,8)

0,59

на момент выписки

-0,6

(2,5)

-1,6

(2,4)

0,44

Уровень Na+ (ммоль/л)

после регидратации

139

(2)

138

(2)

0,56

на момент выписки

139

(2)

139

(3)

0,63

 

a t-критерий Стьюдента

ТАБЛИЦА 3. Число и процент (%) пациентов с водянистой диареей

 

День лечения а

Все пациенты

(n=40)

L.reuteri

(n=19)

Плацебо 

(n=21)

Pb

0

40

(100)

19

(100)

21

(100)

-

1

37

(93)

16

(84)

21

(100)

0,06

2

22

(55)

5

(26)

17

(81)

0,0005

3

13

(33)

2

(11)

11

(53)

0,004

4

9

(23)

3

(16)

6

(24)

0,33

5

5

(13)

2

(11)

3

(14)

0,71

6

5

(13)

2

(11)

3

(14)

0,71

а День 1 соответствует первому 24-часовому периоду от начала лечения
b Критерий хи-квадрат

 

РИСУНОК 1. Частота эпизодов водянистой диареи за период 24 часа у пациентов, получавших Lactobacillus reuteri и плацебо.

Frequency of watery stools (N per day)

Частота водянистой диареи (количество в день)

Days after therapy initiation

Число дней от начала лечения

Placebo

Плацебо

Начиная со второго дня лечения, у пациентов, получавших L. reuteri, реже возникала рвота, по сравнению с пациентами из группы плацебо (Таблица 4). После первого дня лечения в группе, получавшей L. reuteri, рвота почти прекратилась, тогда как в группе плацебо у нескольких пациентов она сохранялась вплоть до 6 дня.

ТАБЛИЦА 4. Число и процент (%) пациентов с рвотой

День лечения а

Все пациенты

(n=40)

L.reuteri

(n=19)

Плацебо 

(n=21)

Pb

0

23

(58)

7

(37)

16

(76)

0,01

1

12

(30)

6

32

6

(28)

0,83

2

4

(10)

0

(0)

4

(19)

0,04

3

6

(15)

1

(5)

5

(24)

0,18

4

4

(10)

0

(0)

4

(19)

0,04

5

2

(5)

0

(0)

2

(10)

0,16

6

2

(5)

0

(0)

2

(10)

0,16

а День 1 соответствует первому 24-часовому периоду от начала лечения
b Критерий хи-квадрат  

Назначение L. reuteri приводило к удовлетворительной колонизации желудочно-кишечного тракта. Через 48 часов после назначения L. reuteri в фекалиях отмечен чистый прирост показателя степени концентрации L. reuteri в 5 раз. Для общего содержания лактобактерий через 48 часов также отмечено увеличение показателя степени в 2 раза (Таблица 5). L. reuteri составляли 75% от общего количества лактобактерий, обнаруженных в образцах стула. У детей, получавших плацебо, общее содержание лактобактерий в фекалиях было низким, а L. reuteri не обнаруживались ни в одном из образцов стула. В ходе всего исследования общее количество бактерий в фекалиях детей, получавших плацебо, оставалось на уровне 101-103 КОЕ/г.

ТАБЛИЦА 5. Общее количество лактобактерий и Lactobacillus reuteri в фекалиях пациентов, получавших L. reuteri или плацебо.

 

Среднее значение показателя степени КОЕ/г

 

 

pa

L.reuteri

(n=19)

Плацебо

(n=21)

В среднем

SD

В среднем

SD

Общее количество лактобактерий

 

День 0

2,71

(1,56)

3,04

(1,68)

0,47

День 2

6,88

(1,54)

3,31

(1,99)

0,0001

При выписке

5,78

(2,30)

2,48

(1,26)

0,002

 

L. reuteri

 

День 0

1,86

(0,06)

1,85

(0)

0,29

День 2

6,7

(1,48)

1,85

(0)

0,0001

При выписке

5,44

(2,56)

1,85

(0)

0,0008

a t-критерий Стьюдента

 

Во время пика ротавирусной диареи уреазная активность в фекалиях была очень низкой. Среднее содержание уреазы у пациентов из группы плацебо (n = 9), выросло от 1,23 нмоль/мин/мг (межквартильный размах равен 0-23,66) при поступлении до 4,25 (межквартильный размах равен 0-7,72) на 2 день. У пациентов, получавших L. reuteri, подобного прироста отмечено не было. В группе лечения L. reuteri (n = 12) средняя уреазная активность при поступлении была равна 0 нмоль/мин/мг (межквартильный размах 0-2,09), а на 2 день составила 0,96 нмоль/мин/мг (межквартильный размах равен 0-6,05).

Уровни антител класса IgA к ротавирусу были сходны в обеих группах исследования. При поступлении средний уровень антител IgA к ротавирусу в группе лечения L. reuteri составил 22,5 (SD=39,8) иммуноферментных единиц (ИФЕ), а группе плацебо - 7,99 (SD=21,8) ИФЕ (p = 0,16). Четыре недели спустя средний уровень антител IgA к ротавирусу составил 74,2 (SD=33,9) ИФЕ и 66,3 (SD=31,9) ИФЕ (p = 0,47) в группе, получавшей L. reuteri и плацебо, соответственно.

ОБСУЖДЕНИЕ

Клинические результаты, подтвержденные анализом фекалий, указывают на то, что колонизация желудочно-кишечного тракта L. reuteri приводит к укорочению и ослаблению симптомов острой диареи, преимущественно ротавирусной этиологии.  Положительное влияние терапии L. reuteri отмечено в течение 24 часов от начала лечения, после чего у большинства пациентов наблюдалось уменьшение интенсивности водянистой диареи. Несомненную клиническую значимость имеет то наблюдение, что на второй день лечения водянистая диарея купировалась у 74% пациентов, получавших L. reuteri, и лишь у 19% пациентов из группы плацебо. Проведенное исследование имело ограниченные масштабы и требует подтверждения. В дальнейшем, результаты могут быть фактически подтверждены в исследовании с ранним назначением L. reuteri. В настоящем исследовании лечение с помощью L. reuteri начиналось на относительно поздней стадии диареи, когда состояние пациентов требовало госпитализации, и даже в этом случае только после завершения регидратации и получения согласия родителей.

Клинические результаты были подтверждены данными бактериологического анализа, которые указывали на низкое общее содержание лактобактерий и фактическое отсутствие L. reuteri у пациентов, получавших плацебо, и высокое общее содержание лактобактерий и колонизацию кишечника L. reuteri в группе лечения. Полученные данные о колонизации позволяют предположить, что наличие L. reuteri в желудочно-кишечном тракте может улучшить экологию кишечника за счет содействия росту других полезных микроорганизмов (1). В целом, L. reuteri можно рассматривать как эффективного колонизатора, наравне с Lactobacillus GG (21), который выживает в желудочно-кишечном тракте лучше большинства молочнокислых бактерий (21,22).

Ферментативная активность в фекалиях может коррелировать с изменениями кишечной микрофлоры во время диареи (19). Наши результаты подтверждают полученные ранее данные (19,20), что ротавирусная инфекция сопровождается избыточным ростом бактерий, вырабатывающих уреазу, что может увеличивать продолжительность диареи. Непрямое доказательство подавления роста подобных бактерий было получено при обнаружении низких уровней уреазы в фекалиях пациентов, лечившихся L. reuteri. Известно, что L. reuteri вырабатывает противомикробное вещество широкого спектра действия под названием реутерин (7), которое может отвечать за подавление патогенных микроорганизмов в желудочно-кишечном тракте.

Кроме этого, благотворное лечебное действие L. reuteri может быть обусловлено другими механизмами, такими как стабилизация барьера слизистой оболочки со снижением проницаемости кишечника (23,24) и стимуляция иммунного ответа кишечника (12,25,26).

В данном исследовании не удалось получить доказательств иммуностимулирующего эффекта L. reuteri, поскольку у пациентов, получавших L. reuteri и плацебо, уровни антител класса IgA, специфичных к ротавирусу, на стадии выздоровления были одинаковы. Тем не менее, данное наблюдение не исключает возможность стимуляции иммунных механизмом с помощью L. reuteri, так как другие звенья иммунного ответа организма изучены не были.

В заключении, L. reuteri представляет собой многообещающее лечебное средство для терапии острого гастроэнтерита, особенно ротавирусной этиологии, у детей младшего возраста.  Необходимо дальнейшее изучение лечебного потенциала для возможного практического клинического применения. Кроме этого, L. reuteri может обладать и другой пользой для здоровья, включая профилактику заболеваний, сопровождающихся диареей. В настоящее время проводятся исследования данного вопроса.

Благодарность: Авторы выносят благодарность миссис Uma Nathan – микробиологу, проводившему бактериологический анализ образцов фекалий. Данное исследование было спонсировано компанией BioGaia Biologics, Inc. (Роли, Северная Каролина, США).

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Fuller R. Probiotics in human medicine. Gut 1991;32:439-42.

2. Salminen S, Deighton M. Lactic acid bacteria in the gut in normal and disordered states. Dig Dis 1992;10:227-38.

3. Tazume S, Ozawa A, Yamamoto T, et al. Ecological study on the intestinal bacterial flora of patients with diarrhea.1993;16(2 suppl):77-82S.

Clin Infect Dis

4. Mitsuoka T. The human gastrointestinal tract. In: Wood BJB, ed. volume 1.. London: Elsevier, 1992;1:69-114.

The lactic acid bacteria, The lactic acid bacteria in health and disease

5. Salminen S, Isolauri E, Onnela T. Gut flora in normal and disordered states. Chemotherapy 1995;41(suppl):5-15.

6. Pearce JL, Hamilton JR. Controlled trial of orally administered lactobacilli in acute infantile diarrhea. J Pediatr 1974;84:261-2.

7. Brunser O, Araya M, Espinoza J, Guesry PR, Secretin MC, Pacheco I. Effect of an acidified milk on diarrhea and the carrier state in infants

of low socio-economic stratum. Acta Paediatr Scand 1989;78:259-64.

8. Boudraa G, Touhami M, Pochart P, Soltana R, Mary J-Y, Desjeux J-F. Effect of feeding yogurt versus milk in children with persistent

diarrhea. J. Pediatr Gastroenterol Nutr 1990;11:509-12.

9. Isolauri E, Juntunen M, Rautanen T, Sillanaukee P, Koivula T. A human lactobacillus strain ( sp strain GG) promotes recovery from acute diarrhea in children. 1991;88:90-7. Lactabacillus casei Pediatrics

10. Kaila M, Isolauri E, Soppi E, Virtanen E, Laine S, Arvilommi H. Enhancement of the circulating antibody secreting cell response in human

diarrhea by a human lactobacillus strain. Pediatr Res 1992;32:141-4.

11. Majamaa H, Isolauri E, Saxelin M, Vesikari T. Lactic acid bacteria in the treatment of acute rotavirus gastroenteritis.

1995;20:333-8. J Pediatr Gastroenterol Nutr

12. Kandler O, Stetter J, Kohl R. sp. Nov., a new species of heterofermentative lactobacilli.1980;C1:264-9.

Lactobacillus reuteri Zbl Bakt Abt Orig

13. Axelson LT, Chung TC, Dobrogosz WJ, Lindgren SE. Production of a broad spectrum antimicrobial substance by 1989;2:131-6.

Lactobacillus reuteri.

Microb Ecology Health Dis

14. Wolf BW, Garleb KA, Ataya DG, Casas IA. Safety and tolerance of in healthy adult male subjects.1995;8:41-50.

Lactobacillus reuteri Microb Ecology

Health Dis

15. Fabia R, Ar'Rajab A, Johansson M-L, et al. The effect of exogenous administration of lactobacillus reuteri R2LC and oat fiber on acetic

acid-induced colitis in the rat. Scand J Gastroenterol 1993;28:155-62.

16. Isolauri E, Vesikari T. Oral rehydration, rapid feeding, and cholestyramine for treatment of acute diarrhea. 1985;4:366-74.

J Pediatr Gastroenterol Nutr

17. Rautanen T, El-Radhi S, Vesikari T. Clinical experience with a hypotonic oral rehydration solution in acute diarrhea. 1993;82:52-4.

Acta Paediatr

18. Isolauri E, Joensuu J, Suomalainen H, Luomala M, Vesikari T. Improved immunogenicity of oral DxRR reassortant rotavirus vaccine by

Lactobacillus casei GG. Vaccine 1995;13:310-2.

19. Isolauri E, Kaila M, MykkГ?nen H, Ling WH, Salminen S. Oral bacteriotherapy for viral gastroenteritis. Dig Dis Sci 1994;39:2595-600.

20. Ling WH, HГ?nninen O, MykkГ?nen H, Heikura M, Salminen S, von Wright A. Colonization and fecal enzyme activities after oral

Lactobacillus GG administration in elderly nursing home residents. Ann Nutr Metab 1992;36:162-6.

21. Goldin BR, Gorbach SL, Saxelin M, Bakarat S, Gualtieri L, Salminen S. Survival of lactobacillus species (strain GG) in human

Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition - Fulltext: Volume 24(4) April 1997 p 399-404 Lactobacillus reuteri as a Therapeutic Agent in Acute Diarrhea in Young Chi… 04-03-04 10.18

http://www.jpgn.org/pt/re/jpgn/fulltext.00005176-199704000-00008.htm;jsessionid=AGvtaywaOOkDM2SeWw1wxNiJ4uj13mKhPbRsKgdJPu5b33N9kiqH!2110879452 Sida 6 av 8

gastrointestinal tract. Dig Dis Sci 1992;37:121-8.

22. Lidbeck A, Gustafsson J-Г…, Nord CE. Impact of lactobacillus acidophilus supplements on the human oropharyngeal and intestinal

microflora. Scand J Infect Dis 1987;19:531-7.

23. Isolauri E, Majamaa H, Arvola T, Rantala I, Virtanen E, Arvilommi H. strain GG reverses increased intestinal

permeability induced by cow milk in suckling rats. 1993;105:1643-50.

Lactobacillus casei

Gastroenterology

24. Isolauri E, Kaila M, Arvola T, et al. Diet during rotavirus enteritis affects jejunal permeability to macromolecules in suckling rats.

1993; 33: 548-53. Pediatr Res

25. Perdigon G, Alvarex S, Nader De Macias M, Roux M, Pesce de Ruiz Holgado A. The oral administration of lactic acid bacteria increases

the mucosal intestinal immunity in response to enteropathogens. J Food Protec 1990; 53:404-10.

26. Perdigon G, Medici M, Bibas Bonet de Jorrat ME, Valverde de Budeguer M, Pesce de Ruiz Holgado A. Immunomodulating effects of lactic

acid bacteria on mucosal and humoral immunity. Int J Immunother 1993; 9:29-52.

 

 Статья предоставлена для публикации компанией «Верман АБ»