Энциклопедия лекарств
и товаров
аптечного ассортимента

Принципы иммунокорригирующей терапии при инфекционно-воспалительных заболеваниях

31.03.2009

д.м.н. проф. Н.А. Дидковский, к.м.н. И.К. Малашенкова

 ФГУ НИИ физико-химической медицины Росздрава, ММА им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития РФ

 Конец XX и начало XXI века отмечены бурным развитием иммунологии, которое значительно расширило наши представления о важности и роли иммунной системы в поддержании жизни человека, степени сложности ее организации. В практику клинической иммунологии внедряются новейшие методы исследования иммунитета на молекулярном уровне, создаются принципиально новые иммунотропные препараты (рекомбинантные интерфероны, интерлейкины и др.). В этой статье мы остановимся на современных методах иммунотерапии (ИТ): заместительной иммунотерапии, иммунокоррекции и иммунореабилитации при самой распространенной патологии человека, ассоциированной с иммунной недостаточностью, — инфекционно-воспалительных заболеваниях (ИВЗ).

Известно, что агрессивные факторы внешней среды, неправильный образ жизни и наследственная предрасположенность способствуют развитию вторичного иммунодефицита (ВИД), лежащего в основе хронических, часто рецидивирующих и резистентных к терапии форм ИВЗ.

Необходимо отметить, что к большинству наиболее распространенных возбудителей ИВЗ (бактериальных, внутриклеточных) в норме не развивается стойкий иммунитет. Роль антибиотиков в лечении ИВЗ несомненно важна, но антибиотикотерапия не действует на все формы патогенов, включая мутантные штаммы, L-формы и другие, вызвавшие заболевание. Только система иммунитета подавляет новые очаги инфекции, удаляет разрушенные микроорганизмы и их токсины и защищает организм от реинфекции, поэтому именно она должна быть способна к эффективному функционированию на местном и системном уровнях. В то же время при развитии ВИД могут нарушаться процессы распознавания, поглощения и уничтожения инфекционных агентов, что делает иммунный ответ малоэффективным.

Во многих случаях причиной или важной составляющей ИВЗ являются вирусы (рино-, адено-, энтеро-, герпесвирусы и др.), которые оказывают подавляющее действие на местные и общие факторы иммунитета и способствуют активации других инфекций (табл. 1). Надо отметить, что роль и наличие вирусов нередко не учитывается при лечении ИВЗ.

Таблица 1

Повреждающие, в том числе иммуносупрессорные, факторы при ИВЗ

Инфект Неспецифические факторы Специфические факторы
Бактерии Токсины (экзотоксины и эндотоксины, продукты жизнедеятельности) вызывают повреждение клеток окружения, иммунокомпетентных клеток, торможение иммунных реакций Ферменты, разрушающие или блокирующие антитела, суперантигены («обманывающие»; улавливающие антитела), супрессорные белки
Вирусы и другие облигатные внутриклеточные паразиты (Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoniae и др.) Разрушение вирус-инфицированных клеток эпителия, органспецифичных иммунных клеток, нарушение и перестройка жизнедеятельности вирус-инфицированных клеток Вирусные белки, подавляющие иммунную систему, белки-химеры и др.
Грибы Токсины вызывают повреждение и разрушение тканей Блокада фагоцитов, стимуляция выработки аллергических антител класса Е, супрессия Т и В-звеньев иммунитета

Таким образом, ИВЗ, в т.ч. микст-инфекции (бактериальные, вирусные, грибковые), оказывают многофакторное повреждающее действие на иммунную систему и другие системы организма, поддерживая и усугубляя ВИД.

Патологические изменения, возникающие при длительном течении ИВЗ на фоне ВИД (длительная интоксикация, увеличение очагов инфекции, реактивация латентных вирусных инфекций, дисфункция цитокиновой сети и др.) могут провоцировать эндогенные депрессии, а также вызывать синдром хронической усталости. Кроме того, у таких больных значительно повышается риск развития аутоиммунных заболеваний и онкопатологии.

Резюмируя вышесказанное, хотелось бы подчеркнуть несомненную важность проведения ИТ у часто и/или тяжело болеющих пациентов с ИВЗ для повышения эффективности лечения, улучшения прогноза заболевания и качества жизни больного.

К сожалению, практический врач в настоящее время сталкивается с дефицитом объективной информации о реальных возможностях ИТ, ее длительности и методах проведения. Как ни парадоксально, на фоне все увеличивающегося числа иммунотропных препаратов, подобное явление наблюдается даже в среде клинических иммунологов. Информация об иммунотропных препаратах носит преимущественно коммерческий характер.

Этиологические и патогенетические факторы развития ВИД широко обсуждаются в научной литературе /4, 8/. Выделяют клинические и лабораторные признаки ВИД. Для решения вопроса о проведении ИТ в первую очередь важно оценить клинические маркеры ВИД. К таким маркерам относятся:

- затяжной, хронический или часто рецидивирующий инфекционно-воспалительный процесс, развивающийся с поражением слизистых оболочек и кожи;

- активация условно-патогенной флоры, микст-инфекция, смена инфекта в динамике болезни (как правило на фоне антибиотикотерапии) в зонах воспалительного процесса; вовлечение в процесс других органов;

- устойчивость к антибактериальной, противовирусной или противогрибковой терапии, быстрое развитие рецидива после лечения, частое развитие осложнений и побочных эффектов, псевдоаллергические и аллергические реакции;

- рецидивирующие инфекции, вызванные респираторными вирусами; частая реактивация вирусов герпеса (включая лимфотропные — ВЭБ, ВГЧ6, ВГЧ7, ВГЧ8); латентная или активная инфекция, вызванная вирусами гепатита B, C, G, F, D, папилломавирусами и др.; часто рецидивирующая грибковая инфекция; дисбиоз слизистых;

- в анамнезе — склонность к простудным заболеваниям, хронический тонзиллит, повторные детские инфекции (нередко во взрослом возрасте), патологические реакции на вакцинацию.

Лабораторные признаки ВИД (табл. 2) могут выявляться в одном или в нескольких звеньях иммунитета. Если ВИД носит функциональный характер, то количественные показатели системы иммунитета практически не отличаются от нормы или находятся на ее нижней границе (что при наличии антигенной стимуляции в связи с ИВЗ уже не может рассматриваться как норма). Изменения иммунитета в этих случаях выявляют по тестам, отражающим функции клеток (ответ на стимуляцию, наличие активационных маркеров на мембране и др.). Надо отметить, что ВИД может носить временный характер или быть перманентным.

Таблица 2

 Основные лабораторные маркеры различных клинических проявлений ВИД

Клиническое проявление ВИД Вариант ВИД Лабораторные изменения
 количественные функциональные
Вирусные и грибковые инфекции слизистых, кожи, внутренних органов
Затяжное течение инфекционного процесса
Недостаточность по Т-клеточному звену Нарушение соотношения и содержания основных субпопуляций лимфоцитов
Дефицит Т-хелперов 1-го типа
Гипореактивность Т-звена (недостаточность продукции и ответа лимфоцитов, недостаточность продукции интерлейкина 2, интерферона гамма и других цитокинов Т-хелперов 1-го типа, экспрессии активационных рецепторов и др.)
Вирусные и вирусно-бактериальные инфекции слизистых, кожи, внутренних органов; оппортунистические инфекции, в т.ч. вызванные вирусами герпеса (часто рецидивирующие, хронические) Недостаточность лимфоцитарных факторов противовирусной защиты Уменьшение числа цитотоксических лимфоцитов, естественных киллеров до нижней границы нормы при наличии острой бактериальной или вирусной  инфекции Гипореактивность цитотоксических лимфоцитов и естественных киллеров (отсутствие реакции на инфекционный агент)
Бактериальные и смешанные инфекции
Склонность к затяжному течению с гнойными процессами
Признаки интоксикации
Наличие псевдоаллергических реакций
Недостаточность по фагоцитарному звену Уменьшение числа нейтрофилов в периферической крови, в т.ч. до нижней границы нормы, при наличии обострения бактериальной инфекции Дефицит бактерицидности по НСТ-тесту, катионных белков, экспрессии активационных рецепторов, нарушение продукции интерлейкинов, дефицит антиоксидантной защиты и др.
Бактериальные и бактериально-вирусные инфекции, часто рецидивирующие или затяжные
Тяжелое течение острых инфекций
Недостаточность по гуморальному звену Дефицит продукции иммуноглобулинов (в особенности IgG, IgA, нарушение соотношения подклассов IgG, преобладание продукции IgA и/или IgM Нарушения авидности и аффинности специфических IgG
Вирусные инфекции, внутриклеточные инфекции и инфекции при длительном ВИД (присоединение других инфекций) Недостаточность по интерфероногенезу Дефицит продукции интерферона альфа и/или гамма Продукция функционально неполноценного кислотолабильного интерферона альфа, недостаточность продукции интерферона в ответ на вирусные, бактериальные, медикаментозные и другие стимулы
Тяжелое течение инфекционных процессов (как правило, микст-инфекции, внутриклеточные инфекции), развитие осложнений Комбинированные варианты недостаточности иммунитета Зависят от сочетания нарушений Сочетание вышеописанных функциональных изменений

При ВИД со «структурными» и функциональными изменениями показатели иммунитета количественно отличаются от нормального уровня, выявляется существенный дисбаланс основных субпопуляций лимфоцитов, дефицит выработки иммуноглобулинов, интерферонов и других цитокинов /5, 10/. По степени тяжести различают ВИД легкого, средне-тяжелого и тяжелого течения.

Показания к ИТ при ИВЗ

При определении показаний к ИТ клинические проявления имеют приоритет перед лабораторными /7/. Вызвано это тем, что система иммунитета, сложнейшая многоуровневая и многокомпонентная структура, постоянно находится в изменении. Многие ее параметры претерпевают изменения и колебания в течение нескольких минут, часов, суток. Кроме того, генетически обусловленные особенности иммунного ответа чрезвычайно многообразны как среди здоровых лиц, так и среди пациентов с ВИД. Поэтому при решении вопроса о необходимости проведения ИТ в первую очередь учитываются клинические маркеры иммунной недостаточности, а затем — результаты иммунологического обследования. Во избежание ложных выводов желательно проводить исследование показателей иммунитета в динамике.

Заместительная ИТ и иммунокоррекция могут быть необходимы при тяжелом течении острых ИВЗ или при затяжном их течении, а также при обострении хронических форм ИВЗ. Другой вид ИТ — иммунореабилитация показан при часто рецидивирующих и хронических ИВЗ в стадии обратного развития и в ремиссии заболевания. ИТ при острых ИВЗ применяется нечасто, как правило, при состояниях с угрозой для жизни больного, требующих проведения заместительной ИТ. При других состояниях заместительную ИТ проводят с учетом данных иммунограммы и клинической картины.

Показаниями к заместительной ИТ при ИВЗ являются:
1. Острые ИВЗ у больных с ВИД или у больных с сопутствующими тяжелыми заболеваниями (диабет и др.).
2. Острые ИВЗ с затяжным течением, рефрактерностью к терапии.
3. Острые ИВЗ с угрозой для жизни больного (угроза сепсиса и др.).
4. Обострения часто рецидивирующих ИВЗ.
5. Подострое течение ИВЗ.
6. Хронические ИВЗ при средне-тяжелом и тяжелом ВИД.

В лечении иммунотропными препаратами главным образом нуждаются больные с часто или непрерывно рецидивирующими хроническими инфекциями.

Современные подходы к подбору иммунокорректоров

Важным аспектом ИТ является выбор соответствующего иммунотропного средства (иммунокорректора) /5/. На настоящий момент можно выделить четыре уровня подбора иммунокорректоров (табл. 3).

Таблица 3

Уровни подбора иммунокорректоров

Уровень Критерии подбора Виды обследования Основание для подбора
1 Эмпирические — ИТ проводят согласно клинической картине и опыту врача Общеклиническое (иммунологическое обследование не проводится) Предположение того или иного нарушения иммунного статуса по клиническим признакам
2 Оценка иммунограммы и клинической картины Минимальное иммунологическое обследование (иммуноглобулины, основные субпопуляции лимфоцитов, НСТ-тест и др.) Анализ данных иммунологического обследования
3 Оценка полной иммунограммы, клинической картины и подбор препарата in vitro (1 тест) Полное иммунологическое обследование, изучение влияния иммунокорректора на клетки крови больного in vitro (тест подбора) Анализ данных иммунологического обследования и теста подбора
4 Оценка иммунограммы, подбор иммунокорректора in vitro (2-3 теста), мониторинг Полное иммунологическое обследование, подбор препаратов in vitro по нескольким методикам, мониторинг иммунограммы в ходе лечения Анализ данных иммунологического обследования, тестов подбора и мониторинга in vitro и in vivo

Как видно из таблицы 3, при 1-м уровне подбора иммунокорректора иммунологическое обследование больному не проводится (острая клиническая ситуация, требующая заместительной ИТ, отсутствие соответствующей лаборатории в данном медицинском учреждении и др.). Выбор препарата осуществляется с учетом вида ИВЗ, который в определенной мере ассоциируется с нарушениями в конкретных звеньях иммунитета. В этих ситуациях большую роль играет накопленный врачом личный опыт работы с иммунотропными средствами, а в ряде случаев — и их доступность. Следует обратить внимание, что на этом уровне подбора у больных с тяжелым течением болезни или с длительным анамнезом хронического ИВЗ, при наличии других клинических маркеров ВИД, чаще возникают нежелательные и побочные эффекты ИТ: увеличение иммунной дисфункции, выраженное обострение инфекционного процесса, реактивация вирусной инфекции. Поэтому у данной категории больных применение иммунокорректоров с активирующим действием проводится только после обследования, при этом в начале лечения назначаются более низкие дозы.

При 2-м уровне подбора иммунологическое обследование позволяет чаще выявить недостаточность антителообразования, нередко с гипореактивностью фагоцитов; Т-клеточную недостаточность, часто с дефицитом интерфероногенеза и/или фагоцитарной системы; дисбаланс или дефицит провоспалительных и других цитокинов, недостаточность цитотоксических лимфоцитов. Реже выявляют тяжелый комбинированный ВИД. При выборе иммунокорректора учитывают и результаты ИТ больного в анамнезе. На этом уровне, особенно при затяжном или хроническом течении заболевания, целесообразно проведение исследований на наличие латентных вирусных и бактериальных инфекций, дисбактериоза слизистых оболочек (как результата ВИД). Для детекции герпес-вирусной и других внутриклеточных инфекций оптимально проведение ПЦР-диагностики, т.к. серодиагностика (уровень антител IgG и IgM классов) в этих случаях бывает недостаточно информативна. Серологические исследования более важно проводить в динамике лечения выявленных инфекций.

При 3-м уровне подбора иммунокорректора важным является исследование его влияния на клетки крови больного in vitro (влияние на функции нейтрофилов, интерфероногенез и др.). Наиболее современным и предпочтительным представляется 4-й уровень подбора иммунокорректора, особенно в случаях комбинированного ВИД. Подбор препаратов in vitro проводится по нескольким методикам (с оценкой реакции на препараты разных звеньев иммунной системы). Также на этом уровне осуществляется мониторинг действия выбранных иммунокорректоров (доза, длительность или учет данных ранее проведенных исследований) в динамике лечения и/или оценка эффекта при повторных исследованиях /5/.

Общие принципы проведения ИТ при ИВЗ

ИТ проводится на фоне базового лечения ИВЗ /7/.

При острых инфекционных процессах и наличии показаний к иммунокоррекции (тяжесть заболевания, угроза осложнений, наличие сопутствующих заболеваний, ассоциированных с развитием ВИД), показано проведение только заместительной ИТ и таких вспомогательных видов лечения, как детоксикация и антиоксидантная терапия. Заместительная ИТ при этом включает применение препаратов иммуноглобулинов и рекомбинантного интерферона альфа. Другие цитокины (рекомбинантные интерлейкины), а также препараты тимуса применяются реже и, как правило, в тяжелых случаях /2, 9/.

При затяжном течении ИВЗ или обострении хронических процессов терапия иммунотропными препаратами проводится по результатам обследования. По показаниям используют заместительную ИТ (иммуноглобулины для внутривенного введения, препараты тимуса, рекомбинантного интерферона альфа или интерлейкинов) и/или иммунокоррекцию выявленных нарушений, желательно под контролем иммунограммы. Вспомогательные виды лечения у этой категории больных, наряду с детоксикацией и антиоксидантной терапией, включают проведение системной энзимотерапии. Объем и длительность вспомогательной терапии определяют по клинике, наличию и выраженности маркеров эндотоксикоза, а также по степени продукции активных форм кислорода (по НСТ-тесту, хемилюминисценции нейтрофилов и др.).

В период ремиссии заболевания при необходимости (при сохранении клинических и/или лабораторных признаков ВИД) иммунокоррекцию продолжают, при этом по показаниям используется вакцинотерапия или т.н. бактериальная иммунокоррекция (повторными курсами).

При выявлении латентной вирусной инфекции (репликативная фаза), выраженного дисбиоза слизистых ротоглотки, кишечника, мочеполового тракта с наличием патогенной или чрезмерным содержанием условно-патогенной микрофлоры необходимо проведение соответствующего лечения /6/.

Необходимыми условиями успешного проведения ИТ являются:
- полное взаимопонимание и доверие со стороны больного;
- отказ от приема алкоголя и курения, нормализация питания и двигательной активности;
- лечение клинических проявлений ВИД;
- лечение нарушений обмена веществ/нормализация гомеостаза;
- лечение сопутствующих заболеваний;
- регулярный мониторинг со стороны лечащего врача.

Длительность курсового применения иммунокорректоров устанавливается индивидуально и составляет от нескольких недель до нескольких месяцев. Иммунотропные препараты, а также антиоксиданты желательно отменять постепенно. Больные, как правило, нуждаются в повторных курсах ИТ. Продолжительность иммунореабилитации составляет 1 год и более.

Важно отметить, что при адекватной иммунокоррекции могут возникать обострения ИВЗ и выявляться новые очаги латентной инфекции. Если обострение происходит на фоне восстановления иммунной реактивности, нормализации ранее измененных параметров иммунитета — такое обострение можно считать положительным результатом ИТ. На фоне восстановления иммунного ответа удается справиться с инфекцией и ускорить наступление ремиссии заболевания.

Характеристика отдельных групп иммунотропных препаратов

Иммуноглобулины при внутривенном введении быстро блокируют токсины, чужеродные антигены, активируют макрофаги и антител-зависимую цитотоксичность и нередко позволяют переломить тяжелую клиническую ситуацию при ИВЗ в сторону выздоровления. Показаниями к назначению препаратов иммуноглобулинов являются:

- острые тяжелые инфекции;
- угроза или развитие инфекционно-септического синдрома;
- наличие тяжелых фоновых заболеваний: декомпенсированного или субкомпенсированного сахарного диабета и его осложнений, сердечной, легочной недостаточности и др.;
- снижение уровня IgG до 900 мг% и ниже при тяжелом или затяжном инфекционном процессе;
- нарушение соотношения основных субклассов IgG и уменьшение авидности или аффинности IgG;
- отсутствие прироста специфических IgG при внутриклеточных инфекциях;
- торпидность инфекционного процесса, затяжное течение, быстрое развитие рецидива, несмотря на адекватную базовую терапию на фоне невысокого или сниженного уровня IgG.

К основным препаратам иммуноглобулинов, активным веществом которых является IgG из донорской крови, относятся: Иммуноглобулин человеческий нормальный для внутривенного введения, Интраглобин, Иммуновенин, Октагам, Цитотект, Пентаглобин.

Препараты интерферонов прочно вошли в клиническую практику врачей разных специальностей. Функции интерферонов многообразны и одной из наиболее важных является антивирусная (стимуляция выработки антивирусных белков). Это свойство позволило условно выделить их из системы цитокинов в самостоятельную группу противовирусных агентов с выраженным иммунорегуляторным действием. Интерфероны участвуют в антимикробной и противоопухолевой защите, обладают радиопротективными свойствами. В клинической практике наиболее широко применяются препараты рекомбинантного интерферона альфа (Реаферон, Альтевир, Реальдирон, Роферон-А, ПегИнтрон, Интрон А, Виферон).

Показаниями к применению препаратов интерферонов альфа при ИВЗ являются:
- выраженная недостаточность продукции и/или дефектность вырабатываемого эндогенного интерферона альфа;
- комбинированный ВИД с супрессией системы интерферонов, недостаточностью фагоцитоза, активности естественных киллеров и цитотоксических лимфоцитов CD8+;
- острые состояния, если есть угроза септических осложнений (в качестве естественного стимулятора фагоцитарного звена);
- смешанная бактериально-вирусная этиология ИВЗ;
- затянувшиеся и хронические ИВЗ при бактериально-вирусной этиологии;
- активная репликация герпетической или другой вирусной инфекции (гепатит В, С и др.);
- респираторные инфекции, вызванные внутриклеточными микроорганизмами (Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae и др.).

Интерлейкины (ИЛ) — секреторные регуляторные белки из системы цитокинов. Они синтезируются клетками иммунной и сопряженных с ней систем и обеспечивают взаимодействия клеток между собой и с другими системами организма. С помощью ИЛ происходит активация определенных субпопуляций лимфоцитов, их пролиферация и дифференцировка, выполнение необходимых функций. Осуществляется не только «включение», но и «выключение», завершение иммунного ответа на конкретный чужеродный агент. При дефиците тех или иных ИЛ активированные клетки иммунной системы могут подвергаться апоптозу. Способность к продукции ИЛ является важной характеристикой функционального состояния клеток иммунной системы. В лечении ВИД используются рекомбинантные аналоги ИЛ — Беталейкин (ИЛ-1), Ронколейкин (ИЛ-2).

ИЛ-1 относится к провоспалительным ИЛ и вырабатывается активированными фагоцитами. ИЛ-1 — основной медиатор запуска воспалительных реакций, иммунного ответа (стимулирует пролиферацию Т-клеток, синтез ими других ИЛ, активирует фагоциты и эпителиальные клетки, фибробласты). Другой ключевой цитокин иммунного ответа — ИЛ-2 — вырабатывается активированными Т-клетками, в основном (до 90%) CD4+ лимфоцитами (T-хелперы 1-го типа). Количество синтезируемого ИЛ-2 определяет величину Т-клеточного иммунного ответа. ИЛ-2 является главным фактором роста и пролиферации Т-клеток, необходим для функционирования систем цитоксичности, стимулирует синтез других ИЛ, активирует В-клетки и др. В силу особых биологических свойств ИЛ терапия экзогенными препаратами не приводит к супрессии эндогенной продукции, а, наоборот, оказывает поддерживающее и стимулирующее влияние на процессы их синтеза. Наибольший клинический опыт применения накоплен в отношении рекомбинантного ИЛ-2.

Показаниями к применению рекомбинантного ИЛ-2 являются:

При острых процессах:
- тяжелые ИВЗ и отсутствие эффекта от проводимой терапии;
- угроза или наличие септических осложнений;
- тяжелые гнойные процессы, фурункулез;
- выраженная гипореактивность или супрессия Т-звена иммунитета, которая не корригируется соответствующей терапией тимомиметиками и другими иммунокорректорами;
- тяжелый ВИД, обусловленный сопутствующей патологией, например декомпенсированным сахарным диабетом.

При хронических процессах:
- затяжное течение болезни, микст-инфекции;
- хронические вирусные инфекции, реактивация латентной вирусной инфекции;
- сохранение клинических маркеров ВИД (смена возбудителя, рефрактерность к антибиотикотерапии и т.д.);
- комплексная терапия тяжелых микозов.

Рекомбинантный ИЛ-2 в настоящее время рассматривается как препарат выбора при многих тяжелых и запущенных ИВЗ на фоне ВИД, а также как базовый препарат в проведении программной иммунореабилитации. Обнадеживающие результаты получены и при экстракорпоральном его применении.

Препараты рекомбинантного ИЛ-1 применяются реже. Показаниями к их применению являются:
- токсическая лейкопения (не ниже 3,0·109/л);
- тяжелые ВИД после перенесенных обширных хирургических вмешательств;
- тяжелые ВИД после перенесенных гнойно-септических процессов;
- хрониосепсис с явлениями супрессии (гипо или анергии ряда звеньев) иммунной системы;
- уменьшение или отсутствие продукции ИЛ-1, супрессия функциональной активности фагоцитов, лимфоцитов, антителообразования;
- хронические инфекционно-воспалительные торпидные процессы верхних дыхательных путей и мочеполового тракта (местное применение).

Вспомогательные виды терапии

Детоксикация является важным звеном «подготовки» иммунной системы к активным воздействиям. Под влиянием токсинов, микробных супрессивных белков, длительного воздействия чужеродных антигенов, суперантигенов, оксидантов, провоспалительных цитокинов и других факторов меняются свойства мембран клеток иммунной и сопряженных с ней систем, блокируются рецепторы мембран. Кроме того, при длительной активации тех или иных клеток наступает фаза их супрессии или гипореактивности. Медикаментозные иммунокорригирующие воздействия на таком фоне могут быть малоэффективны или даже вредны. Детоксикация, позволяющая снять или уменьшить «супрессивный прессинг», является необходимым звеном в проведении ИТ как при острых, так и при хронических ИВЗ. Она включает в себя энтеросорбцию, плазмаферез, гемосорбцию, парентеральное введение детоксицирующих растворов. Во многих случаях без проведения этого этапа реакция на иммунокорректоры может быть неадекватной или даже парадоксальной. При острых тяжелых состояниях применяют гемосорбцию и/или плазмаферез с внутривенным введением иммуноглобулинов, усиливающих детоксицирующий эффект.

Антиоксиданты во вспомогательном лечении также играют важную роль. Повышенное образование АФК (обеспечивают бактерицидность нейтрофилов) в условиях воспалительного процесса и интоксикации приводит к истощению антиоксидантной системы (АОС) и развитию оксидативного стресса. Может возникать каскадоподобное повреждение мембран клеток пораженного органа и клеток иммунной системы. Существует целый ряд препаратов разной химической природы, которые способны подавлять процессы образования свободных форм кислорода (радикалов). Одни препараты нейтрализуют образовавшиеся радикалы и выводят их из организма, другие — способствуют восстановлению АОС /3/. Для достижения оптимального терапевтического эффекта используют комбинации разных препаратов, обладающих антиоксидантным действием: витаминов (аскорбиновая кислота, витамины P, Е, А и др.), микроэлементов (селен, цинк, марганец и др.), липоевой кислоты, иммунокорректоров с антиоксидантной активностью (Имунофан, Полиоксидоний, Галавит, Глутоксим и др.), Мексидола, Эмоксипина, Церулоплазмина.

В качестве вспомогательных средств при терапии хронических ИВЗ используют пероральные препараты системных ферментов — Вобэнзим, Флогэнзим, Вобэ-Мугос Е. Эти препараты дают меньше побочных реакций, чем энзимы для парентерального введения (трипсин, химотрипсин и др.) и могут применяться длительно. Системные ферменты улучшают микроциркуляцию и трофику тканей, способствуют выведению токсинов из организма, обладают собственной фибринолитической активностью, повышают концентрацию антибиотиков в очаге воспаления, влияют на синтез ИЛ, обладают иммунокорригирующими свойствами (стимулируют активность естественных киллеров, цитотоксических лимфоцитов, уменьшают степень аутоагрессии).

Иммунокоррекция при различных вариантах ВИД у больных ИВЗ

Иммунокоррекция при недостаточности Т-клеточного звена иммунитета проводится, как правило, с применением препаратов-тимомиметиков (Тактивин, Тималин, Тимоген, Имунофан, Иммуномакс). Показаниями к их назначению являются:

- устойчивая лимфопения;
- уменьшение процентного содержания и/или числа общих Т-лимфоцитов CD3+, Т-хелперов CD4+;
- наличие вирусной и/или грибковой инфекции (что косвенно может свидетельствовать о дисфункции Т-звена иммунитета);
- повышение содержания Т-нулевых, двойных CD4+, CD8+ лимфоцитов;
- снижение содержания активированных лимфоцитов или отсутствие их повышения при наличии ИВЗ.

При отсутствии возможности подбора иммунокорректора и данных анамнеза об эффективности тимомиметиков у больного в случаях выявления Т-клеточной недостаточности в сочетании с гипореактивностью или супресссией фагоцитов назначают Тимоген, Тактивин или Тимостимулин, которые оказывают стимулирующее влияние как на лимфоциты, так и на фагоциты. При Т-клеточной недостаточности в сочетании с активацией нейтрофилов/фагоцитов, преобладанием свободнорадикальных процессов и избыточной продукцией провоспалительных цитокинов (ФНО-альфа, ИЛ-1 и др.) препаратом выбора является Имунофан (обладающий, кроме того, антиоксидантной активностью). Возможно также сочетание тимомиметиков с антиоксидантами (Глутоксим, Мексидол), но желательна оценка этих препаратов в тестах in vitro.

Повторные курсы терапии тимомиметиками назначают через 1, 3, 6 мес по результатам обследования при сохранении или повторном возникновении Т-клеточной недостаточности (нарушение соотношения субпопуляций лимфоцитов и/или изменение, уменьшение их количества, функциональная недостаточность).

Иммунокоррекция при недостаточности по лимфоцитарным факторам противовирусной защиты — системам естественной и специфической цитотоксичности — проводится с использованием препаратов тимуса (Тактивин), Иммуномакса, рекомбинантного интерферона альфа, реже — индукторов интерферона; при их неэффективности назначают препараты рекомбинантного ИЛ-2. Такая форма ВИД нередко отличается рефрактерностью к терапии.

Иммунокоррекция при недостаточности фагоцитарной системы и гуморальной недостаточности (недостаточности антителообразования). Фагоциты являются первой линией защиты организма от всего чужеродного и от разрушенного и аномального «своего». Реакция фагоцитов на экзо- и эндогенные раздражения почти мгновенна. Функции фагоцитов многообразны: это поглощение и разрушение микроорганизмов, представление антигенов для развития последующих стадий иммунного ответа, выработка провоспалительных ИЛ для запуска каскада иммунных реакций и формирования иммунного ответа, внеклеточный киллинг с использованием продуктов «кислородного взрыва» и многое другое. Фагоциты содержат более 50 различных медиаторов и ферментов в цитоплазме, которые выделяются в зависимости от вида стимула. Фагоциты участвуют в процессах воспаления, репарации, гемопоэза, в функционировании эндокринной и нервной систем и т.д. В состоянии покоя фагоциты выделяют иммуносупрессивные белки, необходимые для завершения иммунного ответа и, возможно, для предотвращения аутоагрессии.

При ВИД нарушение отдельных или многих функций фагоцитов встречается достаточно часто и служит причиной неполноценного иммунного ответа и хронизации инфекций. Супрессия фагоцитов нередко отражает интоксикацию (эндотоксикоз) и может сопровождаться парадоксальными реакциями. Для их предупреждения необходимо применять методы детоксикации. Препараты, которые используют для стимуляции фагоцитоза (Полиоксидоний, Миелопид, Ликопид, Метилурацил, Галавит и др.), часто активируют и анителообразование. Показаниями к применению стимуляторов фагоцитоза и анителообразования, по данным иммунологического обследования, являются:
- гипореактивность фагоцитов, с недостаточностью бактерицидности и нарушением других функций (синтез ИЛ, фагоцитоз, переваривание, хемотаксис);
- недостаточность В-звена иммунитета — продукции антител (IgG) — при содержании IgG в сыворотке крови не ниже 800 мг%;
- лейкопения и нейтропения.

Помимо указанных выше, стимулирующим влиянием на фагоцитоз и антителообразование обладают также препараты Деринат, Гепон, Нейпоген, Беталейкин, Циклоферон и др. Эти свойства препаратов учитывают при выборе ИК.

Для иммунокоррекции и иммунореабилитации при недостаточности фагоцитарной системы и антителообразования также используют иммунокорректоры бактериального происхождения. Такие иммунокорректоры активируют все функции фагоцитов и способствуют увеличению антителообразования. Применение бактериальных иммунокорректоров способствует профилактике обострений ИВЗ и ускоряет разрешение процесса на фоне базовой терапии. Оно вызывает непродолжительный протективный иммунитет и удлиняет ремиссию хронических ИВЗ. Препараты этой группы (преимущественно системного применения) вторично активируют и другие звенья иммунитета. Бактериальные иммунокорректоры наиболее широко применяют при ИВЗ респираторного и мочеполового тракта. К ним относятся: Рибомунил, Бронхо-мунал, Имудон, ИРС-19, СолкоТриховак, СолкоУровак и др.

Показания к применению иммунокорректоров бактериального происхождения при ИВЗ такие же, как и при применении стимуляторов фагоцитоза и антителообразования. Их назначают в остром периоде и при затянувшемся обострении ИВЗ на фоне этиологической терапии. Также эти препараты используют в стадии ремиссии ИВЗ для профилактики обострений заболевания. Для повышения эффективности терапии бактериальные иммунокорректоры можно сочетать с Полиоксидонием, Метилурацилом, Миелопидом, интерфероном альфа и др.

При наличии сопутствующих аутоиммунных заболеваний и/или латентной вирусной инфекции (герпес-вирусы и др.), бактериальные иммунокорректоры, в т.ч. пероральные, следует применять с осторожностью под контролем показателей аутоагрессии и реактивации вирусной инфекции (по данным серологических исследований и ДНК-диагностики), т.к. активация и пролиферация Т-хелперов и В-лимфоцитов под их действием может вызвать обострение этих заболеваний на фоне еще существующего ВИД. Размножение лимфотропных герпес-вирусов может происходить параллельно с пролиферацией инфицированных клеток.

Иммунокоррекция при недостаточности интерфероногенеза в зависимости от стадии болезни и выраженности дефицита интерферонов проводится с использованием как заместительной иммунотерапии рекомбинантным интерфероном, так и индукторов интерферонов. При сохраненных резервных способностях системы интерферонов (определяются по тестам in vitro) применение индукторов интеферонов бывает успешным, стимулируется выработка собственных интерферонов, которые не обладают антигенностью. Способностью индуцировать синтез интерферонов обладают различные по химической природе вещества, причем каждый из них действует только на определенную группу клеток, имеющую соответствующие рецепторы. Например, Амиксин вызывает продукцию интерферонов альфа и бета в Т-лимфоцитах. Показаниями для применения индукторов интерферонов при ИВЗ являются:

- недостаточность продукции интерферонов на фоне сохраненной резервной способности системы ИФН (по данным лабораторных исследований);
- смешанная бактериально-вирусная природа ИВЗ при острых нетяжелых состояниях;
- затянувшиеся и хронические ИВЗ при бактериально-вирусной инфекции;
- обнаружение репликации герпетической или другой вирусной инфекции (в комплексной терапии);
- ИВЗ, вызванные внутриклеточными микроорганизмами, такими как Chlamydia, Mycoplasma др., нетяжелого течения;
- острые вирусные заболевания.

Применение индукторов интерферонов возможно только короткими курсами по 3–4 нед, т.к. дальнейшая стимуляция клеток-продуцентов может привести к гипо- и ареактивности системы интерферонов. Повторные курсы лечения проводят по показаниям не ранее, чем через 2–3 мес после окончания 1-го курса терапии. Наши исследования показали эффективность применения индукторов синтеза интерферонов у многих больных в меньших дозах, чем среднетерапевтические. Хороший эффект наблюдается при чередовании индукторов интерферонов и рекомбинантного интерферона альфа. Основными препаратами-индукторами синтеза интерферонов являются упоминавшийся выше Амиксин, а также Циклоферон, Неовир, Ридостин, Кагоцел.

Иммунокоррекция при комбинированном ВИД начинается со вспомогательных методов лечения и заместительной ИТ с учетом наиболее измененных показателей иммунитета. В дальнейшем под контролем иммунограмм проводят иммунокоррекцию с подбором препаратов 3–4 уровня (см. табл. 3). Лечение комбинированного ВИД как правило длительное, поэтапное, комплексное, при этом обязательно проведение иммунореабилитации.

Заключение

Принципы ИТ основываются на этиологии и патогенезе ВИД и включают в себя проведение диагностики и использование по показаниям методов детоксикации, заместительной иммунотерапии, иммунокоррекции и программной иммунореабилитации под контролем показателей иммунитета в динамике. Также важно проводить лечение осложнений ВИД и сопутствующих заболеваний.

При перманентных вариантах ВИД, учитывая многофакторность их развития, ни монотерапия иммунотропными средствами, ни короткие курсы комбинированной терапии не могут обеспечить долгосрочный клинический эффект и нормализацию или улучшение показателей иммунной и сопряженных с ней систем. Проведение иммунокоррекции и иммунореабилитации потребует времени и усилий, в т.ч. и со стороны самого пациента. Могут потребоваться изменение режима труда и отдыха, восстановление нормальной продолжительности сна, в ряде случаев – смена работы, места жительства, отказ от вредных привычек, психологическая помощь, применение психотропных средств, восстановление баланса белков, витаминов, микроэлементов и т.д. Врач, основываясь на принципах ИТ при ИВЗ, может провести лечение ВИД у этой категории больных, иммунокоррекцию под контролем параметров иммунного статуса, а также разработать индивидуальную программу иммунореабилитации. Проведение таких программ может значительно уменьшить число обострений ИВЗ, улучшить качество жизни больного и в определенной мере будет служить профилактикой онкологических и аутоиммунных заболеваний.

Литература

1. Добрица В.П., Ботерашвили Н.М., Добрица Е.В. Современные иммуномодуляторы для клинического применения: Руководство для врачей. – СПб.: Политехника, 2001.- 251с.:ил.

2. Козлов В.К., Смирнов М.Н., Егорова В.Н., Лебедев М.Ф. Коррекция иммунореактивности рекомбинантным интерлейкином–2: Пособие для врачей //СПб.: изд.СпбГУ, 2001.- 24 с.

3. Лебедев В.В. Супероксидные основы патогенеза и терапии иммунных расстройств. В сб.: Проблемы патогенеза и терапии иммунных расстройств под ред. В.В. Лебедева.- М., 2002.- Т.1.- С. 6–35.

4. Малашенкова И.К., Дидковский Н.А. Принципы иммунокорригирующей терапии вторичных иммунодефицитов, ассоциированных с хронической вирусно-бактериальной инфекцией// РМЖ.- 2002.- Т.10.- №21.- С. 973–977.

5. Малашенкова И.К., Дидковский Н.А., Левко А.А. К вопросу о роли индивидуального подбора иммунокорректоров// Фарматека.- 2004.- С. 118–122.

6. Малашенкова И.К., Дидковский Н.А., Танасова А.Н., Щепеткова И.Н., Левко А.А. Принципы терапии герпесвирусной инфекции// Доктор.Ру.- № 4.- 2004.- С.26–30.

7. Медицинские стандарты (протоколы) диагностики и лечения больных с аллергическими заболеваниями и нарушениями иммунной системы.- М., 2000.

8. Нестерова И.В., Сепиашвили Р.И Иммунотропные препараты и современная иммунотерапия в клинической иммунологии и медицине// Аллергология и иммунология.- Т.1.- №3.- 2000.- С. 18–28.

9. Попович А.М. Интерлейкин -2: опыт клинического применения в России.- Спб, 2005.- 53 с.

10. Ширинский В.С., Старостина Н.М., Сенникова Ю.А., Малышева О.А. Проблемы диагностики и классификации вторичных иммунодефицитов// Аллергология и иммунология.- 2000.- Т.1.- №1.- С.62–70.